Powhatansota käytiin vuosina 1622–1644 nykyisen Virginian osavaltion seudulla. Siinä olivat vastakkain alueen englantilaiset uudisasukkaat ja intiaanit. Sota alkoi kun intiaanit tekivät yllätyshyökkäyksen uudisasukkaita vastaan 22. maaliskuuta 1622. Hyökkäyksessä kuoli noin 350 uudisasukasta. Hyökkäyksen jälkeen uudisasukkaat tekivät useita hyökkäyksiä intiaaneja vastaan vuosittain 1622–1636. Tätä seurasi rauhallisempi ajanjakso, joka päättyi kun intiaanit hyökkäsivät uudestaan vuonna 1641. Hyökkäyksen jälkeen oli taas rauhallisempi aika, joka päättyi intiaanien vuonna 1644 tekemään suureen hyökkäykseen, jossa kuoli noin 500 uudisasukasta. Tämän viimeiseksi jääneen intiaanihyökkäyksen jälkeen uudisasukkaat aloittivat sotaretken, joka murskasi intiaaniheimojen liittokunnan. Uudisasukkaat tekivät rauhan intiaanien kanssa ja jakoivat heimoille maata.[1]
Englantilaiset perustivat Jamestownin siirtokunnan vuonna 1607. Siirtokunnan asukkaat pitivät yllä rauhanomaisia suhteita alueen algonkinia puhuneisiin intiaaniheimoihin. Päällikkö Wahunsunacock yhdisti noin 30 alueen heimoa liittokunnaksi. Englantilaiset kutsuivat häntä nimellä Powhatan. Wahunsunacock kuoli vuonna 1618 ja hänen tilalleen Powhatanin liittokunnan johtajaksi nousi hänen veljensä Opechancanough. Opechancanough esitti neljän vuoden ajan olevansa ystävällinen englantilaisia kohtaan. Powhatansota alkoi, kun hän johti intiaanit yllätyshyökkäykseen uudisasukkaita vastaa 22. maaliskuuta 1622 (Jamestownin verilöyly). Hyökkäyksessä kuoli 350 uudisasukasta: miehiä, naisia ja lapsia.[1]
Hyökkäyksen jälkeen uudisasukkaat esittivät haluavansa rauhaa ja kutsuivat Powhatanin liittokunnan johtajat rauhankokoukseen. Kokouksessa uudisasukkaat hyökkäsivät intiaanien kimppuun. Opechancanoughin ja muiden päälliköiden onnistui paeta, ja liittokunta aloitti sodan uudisasukkaita vastaan. Uudisasukkaat tekivät kolme kostoretkeä intiaaneja vastaan vuosittain neljäntoista vuoden ajan lyödäkseen intiaanien liittokunnan. Tätä seurasi rauhallisempi ajanjakso, joka päättyi vuonna 1641 kun intiaanit tekivät hyökkäyksen uudisasukkaita vastaan. Hyökkäystä seurasi rauhallinen ajanjakso, mutta se päättyi vuonna 1644 intiaanien viimeiseksi jääneeseen, isoon yllätyshyökkäykseen. Hyökkäyksessä kuoli noin 500 uudisasukasta.[1]
Uudisasukkaat aloittivat jälleen uuden sotaretken Powhatanin liittokuntaa vastaan vuonna 1644 apunaan kristinuskoon kääntyneitä intiaaneja. Sotaretken aikana Opechancanough jäi uudisasukkaiden vangiksi ja hänet ammuttiin. Lopulta sotaretki murskasi Powhatanin liittokunnan ja uudisasukkaat tekivät erilliset rauhansopimukset eri heimojen kanssa ja määräsivät heimojen asuinalueet.[1]