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À la suite de la signature d'un traité de paix entre l'alliance interplanétaire appelée République Galactique et le peuple Magog, une race de créatures cannibales, les Nietzschéens (un peuple humain eugéniste) s'estiment trahis par la République ; ils se rebellent et l'anéantissent. Un vaisseau de la Garde Suprême, l’Andromeda Ascendant, et son capitaine Dylan Hunt sont happés par un trou noir au début de l'insurrection alors que l'équipage abandonne le vaisseau. En raison de la dilatation temporelle propre aux trous noirs, les siècles de l'espace réel passent en un instant sur l’Andromeda.
Trois siècles plus tard, le Capitaine Beka Valentine et l'équipage du cargo Eureka Maru retrouvent le vaisseau devenu depuis lors légendaire et tentent de se l'approprier pour le revendre, mais ils se heurtent à la résistance de Dylan Hunt et de l'I.A. du navire, toujours fonctionnelle. Après une brève confrontation, tous décident de s'associer pour restaurer la République Galactique. Mais ce faisant, il rencontrent une entité déterminée à dominer la Galaxie en se servant des Magogs comme esclaves, ce qui rend leur mission de restaurer la République Galactique plus cruciale que jamais…
Lexa Doig (VF : Catherine Privat) : Andromeda, alias « Rommie », intelligence artificielle de l'Andromeda Ascendant
Keith Hamilton Cobb (VF : Thierry Mercier) : Tyr Anasazi, officier tactique intérimaire de l'Andromeda Ascendant (saisons 1 à 3, invité saison 4)
Brent Stait (VF : Yves Beneyton) : Révérend Behemial Far Traveller, alias « Rev » Bem, officier scientifique intérimaire de l'Andromeda Ascendant (saisons 1 et 2, invité saisons 3 et 4)
Steve Bacic (VF : Denis Laustriat) : Lieutenant-Commandant Gaheris Rhade (Épisode pilote) / Amiral Telemachus Rhade, commandant en second de l'Andromeda Ascendant (récurrent saison 1 à 3, principal saisons 4 et 5)
La République Galactique (Systems Commonwealth) était la plus grande civilisation de l'histoire, s'étendant sur trois galaxies et regroupant un million d'espèces. La Garde Suprême constituait sa force militaire. Elle fut trahie et abattue par les Nietzschéens après le Traité d'Antarès avec les Magogs.
Issus de l'imagination de Drago Museveni, les Nietzschéens sont des humanoïdes évolués. Ils ont une force physique importante et 3 pointes d'os sortant de chacun des avant-bras. Leur vie est régie par des principes issus d'une interprétation fantaisiste des textes de Friedrich Nietzsche. Ils sont divisés en clans, comme les Dragokasov, les Sabra, les Jaguar et les Kodiak.
Ils ont une morphologie proche de celle de la chauve-souris et peuvent cracher de la toxine paralysante. Ils se reproduisent en injectant leur larve dans un corps vivant. À priori ils ont massacré la Terre.