DNMT3B

DNMT3B
Caractéristiques générales
Symbole	DNMT3B
Synonymes	DNMT3B, ICF, ICF1, M.HsaIIIB, DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 beta, DNA methyltransferase 3 beta
Locus	20q11.21

L'ADN (cytosine-5-)-méthyltransférase 3 bêta est une enzyme qui, chez l'homme, est codée par le gène DNMT3B^[1]. Les mutations dans ce gène sont associées à une immunodéficience et à une instabilité centromèrique et syndrome d'anomalies faciales^[2].

Fonction

La méthylation CpG est une modification épigénétique importante pour le développement embryonnaire , l’empreintage parental et l’inactivation du chromosome X. Des études chez la souris ont démontré que la méthylation de l'ADN est nécessaire au développement des mammifères. Ce gène encode une ADN méthyltransférase dont on pense qu'il fonctionne dans la méthylation de novo, plutôt que dans la maintenance de la méthylation. La protéine est principalement localiseée dans le noyau et son expression est régulée par au cours du développement. Huit variants d'épissage alternatifs de transcrits ont été décrits. Les séquences complètes des variantes 4 et 5 n'ont pas encore été déterminées^[1].

DNMT3B est requise pour la méthylation de novo à l'échelle du génome et est essentielle pour l'établissement de schémas de méthylation de l'ADN au cours du développement. La méthylation de l'ADN est coordonnée avec la méthylation des histones. DNMT3B peut préférentiellement méthyler l'ADN nucléosomal dans la région centrale du nucléosome^[3]. Elle peut également fonctionner comme co-répresseur de transcription en s'associant à CBX4 et indépendamment de la méthylation de l'ADN. Elle semble être impliquée dans le processus de silençage des gènes. En association avec DNMT1 et via le recrutement de CTCFL / BORIS, DNMT3 est impliquée dans l'activation de l'expression du gène BAG1 en modulant la diméthylation H3 aux résidus K4 et K9 des histones à son promoteur^[4]. DNMT3B fonctionne également comme co-represseur transcriptionnel en s'associant à ZHX1. Enfin, elle est requise pour la désactivation de DUX4 dans les cellules somatiques^[5].

Isoformes

DNMT3B possède 8 isoformes^[3]. Les isoformes 4 et 5 ne sont probablement pas fonctionnels en raison de la suppression de deux motifs méthyltransférase conservés^[6].

Importance clinique

Le syndrome d'immunodéficience-instabilités centromériques-anomalies faciales (ICF) résulte de défauts dans la maturation des lymphocytes résultant d'une méthylation aberrante de l'ADN provoquée par des mutations du gène DNMT3B^[2].

Les variants du gène peuvent également contribuer à la dépendance à la nicotine^[7].

Interactions

Il a été démontré que DNMT3B interagit avec:

• CBX5^[8],
• DNMT1^[8],[9],
• DNMT3A^[8],[9],[10],
• KIF4A^[11],
• NCAPG^[11],
• SMC2^[11],
• SUMO1^[12] and
• UBE2I^[12].

Références

1. « Entrez Gene: DNMT3B DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 beta »
2. « The ICF syndrome, a DNA methyltransferase 3B deficiency and immunodeficiency disease », Clinical Immunology, vol. 109, n^o 1,‎ octobre 2003, p. 17–28 (PMID 14585272, DOI 10.1016/S1521-6616(03)00201-8)
3. « DNMT3B », sur www.genecards.org (consulté le 14 mars 2019)
4. Lunching Sun, Lei Huang, Phuongmai Nguyen et Kheem S. Bisht, « DNA methyltransferase 1 and 3B activate BAG-1 expression via recruitment of CTCFL/BORIS and modulation of promoter histone methylation », Cancer Research, vol. 68, n^o 8,‎ 15 avril 2008, p. 2726–2735 (ISSN 1538-7445, PMID 18413740, PMCID PMCPMC2733164, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-07-6654, lire en ligne, consulté le 14 mars 2019)
5. Marlinde L. van den Boogaard, Richard J. L. F. Lemmers, Judit Balog et Mariëlle Wohlgemuth, « Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy », American Journal of Human Genetics, vol. 98, n^o 5,‎ 05 05, 2016, p. 1020–1029 (ISSN 1537-6605, PMID 27153398, PMCID PMCPMC4863565, DOI 10.1016/j.ajhg.2016.03.013, lire en ligne, consulté le 14 mars 2019)
6. « DNMT3B - DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B - Homo sapiens (Human) - DNMT3B gene & protein », sur www.uniprot.org (consulté le 14 mars 2019)
7. « Genome-wide association study across European and African American ancestries identifies a SNP in DNMT3B contributing to nicotine dependence », Molecular Psychiatry,‎ octobre 2017 (PMID 28972577, DOI 10.1038/mp.2017.193)
8. Lehnertz B, Ueda Y, Derijck AA, Braunschweig U, Perez-Burgos L, Kubicek S, Chen T, Li E, Jenuwein T, Peters AH, « Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin », Current Biology, vol. 13, n^o 14,‎ juillet 2003, p. 1192–200 (PMID 12867029, DOI 10.1016/s0960-9822(03)00432-9)
9. Kim GD, Ni J, Kelesoglu N, Roberts RJ, Pradhan S, « Co-operation and communication between the human maintenance and de novo DNA (cytosine-5) methyltransferases », The EMBO Journal, vol. 21, n^o 15,‎ août 2002, p. 4183–95 (PMID 12145218, PMCID 126147, DOI 10.1093/emboj/cdf401)
10. Ling Y, Sankpal UT, Robertson AK, McNally JG, Karpova T, Robertson KD, « Modification of de novo DNA methyltransferase 3a (Dnmt3a) by SUMO-1 modulates its interaction with histone deacetylases (HDACs) and its capacity to repress transcription », Nucleic Acids Research, vol. 32, n^o 2,‎ janvier 2004, p. 598–610 (PMID 14752048, PMCID 373322, DOI 10.1093/nar/gkh195)
11. Geiman TM, Sankpal UT, Robertson AK, Chen Y, Mazumdar M, Heale JT, Schmiesing JA, Kim W, Yokomori K, Zhao Y, Robertson KD, « Isolation and characterization of a novel DNA methyltransferase complex linking DNMT3B with components of the mitotic chromosome condensation machinery », Nucleic Acids Research, vol. 32, n^o 9,‎ mai 2004, p. 2716–29 (PMID 15148359, PMCID 419596, DOI 10.1093/nar/gkh589)
12. Kang ES, Park CW, Chung JH, « Dnmt3b, de novo DNA methyltransferase, interacts with SUMO-1 and Ubc9 through its N-terminal region and is subject to modification by SUMO-1 », Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 289, n^o 4,‎ décembre 2001, p. 862–8 (PMID 11735126, DOI 10.1006/bbrc.2001.6057)

Bibliographie complémentaire

• Wijmenga C, Hansen RS, Gimelli G, Björck EJ, Davies EG, Valentine D, Belohradsky BH, van Dongen JJ, Smeets DF, van den Heuvel LP, Luyten JA, Strengman E, Weemaes C, Pearson PL, « Genetic variation in ICF syndrome: evidence for genetic heterogeneity », Human Mutation, vol. 16, n^o 6,‎ décembre 2000, p. 509–17 (PMID 11102980, DOI 10.1002/1098-1004(200012)16:6<509::AID-HUMU8>3.0.CO;2-V)
• Okano M, Xie S, Li E, « Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases », Nature Genetics, vol. 19, n^o 3,‎ juillet 1998, p. 219–20 (PMID 9662389, DOI 10.1038/890)
• Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA, « The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors », Nucleic Acids Research, vol. 27, n^o 11,‎ juin 1999, p. 2291–8 (PMID 10325416, PMCID 148793, DOI 10.1093/nar/27.11.2291)
• Xie S, Wang Z, Okano M, Nogami M, Li Y, He WW, Okumura K, Li E, « Cloning, expression and chromosome locations of the human DNMT3 gene family », Gene, vol. 236, n^o 1,‎ août 1999, p. 87–95 (PMID 10433969, DOI 10.1016/S0378-1119(99)00252-8)
• Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E, « DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development », Cell, vol. 99, n^o 3,‎ octobre 1999, p. 247–57 (PMID 10555141, DOI 10.1016/S0092-8674(00)81656-6)
• Hansen RS, Wijmenga C, Luo P, Stanek AM, Canfield TK, Weemaes CM, Gartler SM, « The DNMT3B DNA methyltransferase gene is mutated in the ICF immunodeficiency syndrome », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 96, n^o 25,‎ décembre 1999, p. 14412–7 (PMID 10588719, PMCID 24450, DOI 10.1073/pnas.96.25.14412)
• Xu GL, Bestor TH, Bourc'his D, Hsieh CL, Tommerup N, Bugge M, Hulten M, Qu X, Russo JJ, Viegas-Péquignot E, « Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene », Nature, vol. 402, n^o 6758,‎ novembre 1999, p. 187–91 (PMID 10647011, DOI 10.1038/46052)
• Hartley JL, Temple GF, Brasch MA, « DNA cloning using in vitro site-specific recombination », Genome Research, vol. 10, n^o 11,‎ novembre 2000, p. 1788–95 (PMID 11076863, PMCID 310948, DOI 10.1101/gr.143000)
• Fuks F, Burgers WA, Godin N, Kasai M, Kouzarides T, « Dnmt3a binds deacetylases and is recruited by a sequence-specific repressor to silence transcription », The EMBO Journal, vol. 20, n^o 10,‎ mai 2001, p. 2536–44 (PMID 11350943, PMCID 125250, DOI 10.1093/emboj/20.10.2536)
• Kang ES, Park CW, Chung JH, « Dnmt3b, de novo DNA methyltransferase, interacts with SUMO-1 and Ubc9 through its N-terminal region and is subject to modification by SUMO-1 », Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 289, n^o 4,‎ décembre 2001, p. 862–8 (PMID 11735126, DOI 10.1006/bbrc.2001.6057)
• Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW, Schuebel KE, Cui H, Feinberg AP, Lengauer C, Kinzler KW, Baylin SB, Vogelstein B, « DNMT1 and DNMT3b cooperate to silence genes in human cancer cells », Nature, vol. 416, n^o 6880,‎ avril 2002, p. 552–6 (PMID 11932749, DOI 10.1038/416552a)
• Hata K, Okano M, Lei H, Li E, « Dnmt3L cooperates with the Dnmt3 family of de novo DNA methyltransferases to establish maternal imprints in mice », Development, vol. 129, n^o 8,‎ avril 2002, p. 1983–93 (PMID 11934864)
• Beaulieu N, Morin S, Chute IC, Robert MF, Nguyen H, MacLeod AR, « An essential role for DNA methyltransferase DNMT3B in cancer cell survival », The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, n^o 31,‎ août 2002, p. 28176–81 (PMID 12015329, DOI 10.1074/jbc.M204734200)
• Saito Y, Kanai Y, Sakamoto M, Saito H, Ishii H, Hirohashi S, « Overexpression of a splice variant of DNA methyltransferase 3b, DNMT3b4, associated with DNA hypomethylation on pericentromeric satellite regions during human hepatocarcinogenesis », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 99, n^o 15,‎ juillet 2002, p. 10060–5 (PMID 12110732, PMCID 126624, DOI 10.1073/pnas.152121799)
• Kim GD, Ni J, Kelesoglu N, Roberts RJ, Pradhan S, « Co-operation and communication between the human maintenance and de novo DNA (cytosine-5) methyltransferases », The EMBO Journal, vol. 21, n^o 15,‎ août 2002, p. 4183–95 (PMID 12145218, PMCID 126147, DOI 10.1093/emboj/cdf401)
• Deplus R, Brenner C, Burgers WA, Putmans P, Kouzarides T, de Launoit Y, Fuks F, « Dnmt3L is a transcriptional repressor that recruits histone deacetylase », Nucleic Acids Research, vol. 30, n^o 17,‎ septembre 2002, p. 3831–8 (PMID 12202768, PMCID 137431, DOI 10.1093/nar/gkf509)
• Shen H, Wang L, Spitz MR, Hong WK, Mao L, Wei Q, « A novel polymorphism in human cytosine DNA-methyltransferase-3B promoter is associated with an increased risk of lung cancer », Cancer Research, vol. 62, n^o 17,‎ septembre 2002, p. 4992–5 (PMID 12208751)
• Shirohzu H, Kubota T, Kumazawa A, Sado T, Chijiwa T, Inagaki K, Suetake I, Tajima S, Wakui K, Miki Y, Hayashi M, Fukushima Y, Sasaki H, « Three novel DNMT3B mutations in Japanese patients with ICF syndrome », American Journal of Medical Genetics, vol. 112, n^o 1,‎ septembre 2002, p. 31–7 (PMID 12239717, DOI 10.1002/ajmg.10658)

Liens externes

• (en) MeSH DNMT3b
• EC 2.1.1.37

• Portail de la biologie cellulaire et moléculaire