En 1987, il publie un roman, Le Bon Larron, chez Bernard Campiche éditeur. L'Immense Solitude, paru en 1999, est l'ouvrage qui le fait connaître[3]. Avec ce livre, qui reçoit le prix Michel-Dentan 2000[4], Pajak invente une forme originale : le texte et le dessin sont si intimement imbriqués qu'ils doivent se lire ensemble. Ce n'est pas un livre illustré, ni une forme de BD, mais un alliage à la fois fascinant et puissant entre les mots et les images, qui sont comme mis en miroir.
En 2000, il met en scène le poète Guillaume Apollinaire dans Le Chagrin d'amour, livre qui procède de la même veine que L'Immense Solitude. En 2001, il publie Humour, une biographie de James Joyce, en collaboration avec Yves Tenret.
Au printemps 2006, il publie un roman chez Gallimard, La Guerre sexuelle puis le récit Autoportrait (2007)[5], toujours chez le même éditeur.
Il a lancé de nombreuses revues, dont L'Imbécile de Paris, et édite chez Buchet/Chastel la collection Les Cahiers dessinés, dans laquelle il rassemble des peintres, des dessinateurs et des auteurs de bande dessinée[2].
Il remporte le prix Médicis essai 2014 pour le troisième tome de Manifeste incertain[6]. Il remporte aussi en 2021 le Grand Prix suisse de la littérature pour l'ensemble de son œuvre[7].
En 2022, il réalise un film sur la vie de Mix & Remix, intitulé L'Ami. Portrait de Mix & Remix[8].
Il crée en 2023 le Festival du dessin à Arles (du 22 avril au 14 mai 2023), évènement qui se veut annuel et dont la 2e édition est annoncée pour 2024[9].
Première Partie : Les Poissons sont tragiques ; Fredi le Prophète ; Martin Luther, l'inventeur de la solitude, Presses universitaires de France, coll. « Perspectives critiques », 2001 (ISBN2-13-051839-7)
Schopenhauer dans tous ses états, une anthologie inédite, choix de textes établi par Didier Raymond, dessins originaux et postface de Frédéric Pajak, Gallimard, coll. « L'Arbalète », 2009 (ISBN978-2-07-012403-9)
En souvenir du monde, ill. de Lea Lund, éditions Noir sur Blanc, 2010 (ISBN978-2-88250-236-0)
Les Étoiles souterraines : Mix & Remix, Noyau, Frédéric Pajak, avec Anna Sommer, Lausanne/Paris, Les Éditions noir sur blanc, , 528 p. (ISBN978-2-88250-393-0).