Génistéine

Génistéine
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Identification
Nom UICPA 5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphényl)-4H-chromén-4-one
Synonymes

4',5,7-trihydroxyisoflavone, 5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphényl)-4H-1-benzopyran-4-one

No CAS 446-72-0
No ECHA 100.006.524
No CE 207-174-9
No RTECS NR2392000
DrugBank EXPT01582
PubChem 5280961
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C15H10O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 270,236 9 ± 0,014 2 g/mol
C 66,67 %, H 3,73 %, O 29,6 %,
Propriétés physiques
T° fusion 297-298 °C[2]
Précautions
Directive 67/548/EEC[2],[3]
Nocif
Xn
Écotoxicologie
DL50 500 mg·kg-1 (souris, oral)[2]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La génistéine est l'une des nombreuses isoflavones connues. Ce polyphénol a été ainsi nommé car il a été isolé en premier chez le genêt des teinturiers (Genista tinctoria) en 1899.

Il a des effets positifs et adverses sur l'organisme, sans doute liés à son caractère de perturbateur endocrinien.

Histoire

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Cette molécule a été isolée en 1899 par Perkin et Newbury et synthétisée en 1928, par Baker et Robinson[4],[5].

Biochimie

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Des isoflavones telles que la génistéine et la daidzéine sont présentes dans un certain nombre de plantes, dont les lupins, les fèves, le soja, le kudzu et la psoralée, pour ne citer que celles qui sont le plus utilisées dans l'alimentation, tant humaine qu'animale[6].

Les isoflavones sont des antioxydants utiles pour l'organisme, mais qui préoccupent les toxicologues, car ce sont aussi des perturbateurs endocriniens (de la famille des phytoestrogènes) ; c'est-à-dire que, même à faible dose, elles sont susceptibles d'interagir avec des récepteurs œstrogéniques animaux ou humains, et de provoquer des effets adverses dans le corps en mimant, pour tout ou partie, des hormones (œstrogènes) naturellement produites par l’organisme de l'Homme ou d'autres mammifères.

Bien qu'environ cent fois moins actives que les hormones elles-mêmes chez l'adulte, ces pseudo-hormones peuvent avoir, chez l'embryon ou le fœtus ou en période de lactation, des effets perturbateurs du système hormonal. Elles peuvent également produire des effets non-hormonaux.

Effets biologiques positifs

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Antioxydant

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La génistéine est antioxydante, semblable en cela à beaucoup d'autres isoflavones qui « neutralisent » les effets néfastes des radicaux libres dans les tissus[7],[8].

Protection contre l'athérosclérose

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La génistéine protège contre certains pro-facteurs inflammatoires vasculaires induits par une dysfonction endothéliale.

Elle inhibe certaines interactions entre leucocytes et endothélium, modulant ainsi l'inflammation vasculaire qui joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'athérosclérose[9].

Protection contre certains cancers

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Diverses études ont montré que des doses modérées de génistéine ont des effets inhibiteurs du cancer de la prostate chez l'homme adulte[10],[11], du cancer du col de l'utérus[12], de certains cancers du cerveau[13], et du cancer du sein[14],[15],[16].

La génistéine a été utilisée pour cibler sélectivement les cellules pré-bêta via la conjugaison avec un anticorps. Une efficacité importante chez la souris de laboratoire laisse envisager des avantages futurs pour la chimiothérapie.

De plus, il a été démontré que la génistéine rendait certaines cellules plus sensibles à la radiothérapie[17]. Cependant le moment de la vie (« fenêtre de vulnérabilité ») où le phytoestrogène est absorbé est également important ; ainsi, pour le cancer du sein, les expositions alimentaires de la femme durant la grossesse ou à la puberté pourraient jouer un rôle important dans la détermination du risque – plus tard – de cancer, en induisant des modifications épigénétiques qui modifient la vulnérabilité au cancer du sein[18].

Traitement de syndrômes vasomoteurs post-ménopause

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Selon une revue Cochrane de 2013 sur l'efficacité et l'innocuité de traitements à base de différents phytoestrogènes sur les bouffées de chaleur et sudations nocturnes, les études dans l'ensemble sont de faible qualité et ne permettent pas d'apporter une preuve de l'efficacité de ces traitements supérieure à un effet placebo (quelquefois important), de façon générale. Toutefois certains résultats suggèrent un effet possible de la ginestéine, notamment chez les femmes produisant de l'equol, chez celles ayant plus de 5 crises quotidiennes, ou lorsque les doses sont supérieures à 15 mg ; la revue préconise d'étudier ces trois sujets plus profondément. Aucun effet néfaste n'a été relevé (horizon de 2 ans)[19].

Effets biologiques adverses pour la santé

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Augmentation du risque pour certains cancers (hormonaux-dépendants)

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Deuxs études ont suggéré que la génistéine accélérait chez la souris la prolifératon de cellules issues de cancers du sein estrogéno-dépendants humains quand la génistéïne n'était pas accompagnée d'un antagoniste des œstrogène [20],[21].

Toutefois, une méta-revue Cochrane de 2013 sur l'efficacité des phytoestrogènes, dont la génistéine, n'a pas montré d'effets néfastes à court terme sur la santé des femmes ménopausées ayant utilisé de tels traitements[19].

La génistéine pourrait aussi être utile dans la lutte contre la leucémie et elle peut être alors utilisée en synergie avec d'autres médicaments, en améliorant leur efficacité[22].

Mode d'activité biologique et fonctions moléculaires

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La génistéine cible ou affecte plusieurs fonctions des cellules vivantes.

  • Elle a un rôle important d'inhibition de plusieurs tyrosine kinases.
  • Elle inhibe également le transporteur d'hexose (GLUT1) présente chez les mammifères
  • Elle inhibe la contraction de plusieurs types de muscles lisses.
  • Elle peut se lier au canal CFTR, augmentant son ouverture à faible concentration et l'inhibant à une dose plus élevée.

Le mode principal d'activité de la génistéine semble être l'action d'inhibiteur de la tyrosine kinase.

Les tyrosine kinases sont moins répandues que leurs homologues SER/THR mais impliquées dans la quasi-totalité des phénomènes de croissance cellulaire et de cascades de signaux de prolifération.

L'inhibition de l'« ADN topoisomérase II » joue aussi un rôle important dans l'activité cytotoxique de la génistéine[23],[24].

Nature des perturbations endocriniennes

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Elles font encore l'objet d'études, mais selon l'ECETOC en 2009, il avait déjà été montré[25] que cette molécule pouvait avoir les effets adverses suivants :

  • ouverture vaginale accélérée (chez le rat)[26],[27] ;
  • diminution de la distance anogénitale(chez le rat)[26] ;
  • altération de la cyclicité du rythme ovarien (chez le rat)[26],[28],[27] ;
  • hyperplasie des glandes mammaires du mâle (étude ayant porté sur les effets sur plusieurs générations de rats de laboratoire[26]) ;
  • cancers hormono-dépendants des glandes mammaires du rat mâle (adénomes ou adénocarcinomes observés pour des expositions de 500ppm[28].
  • augmentation du risque de cancer de la glande pituitaire chez le rat femelle pour des expositions de 5 à 500 ppm[28] ;
  • troubles de la digestion (diminution de la taille des excréments chez le rat)[27] ;
  • troubles du développement ; modification des taux de grossesse ou problème de délivrance chez les femelles[27](avec LOAEL de 35 mg/kg/d chez le rat[27]) ;
  • augmentation du poids de l'utérus selon un essai de type « uterotrophic bioassay »[29] ;
  • altération des ovaires confirmée par l'histopathologie[27] ;
  • altération des tissus de la prostate (chez le rat)[27] ;
  • augmentation du poids de la prostate, des testicules, des ovaires et de l'utérus[30] ;
  • hyperplasie squameuse utérine et du col, hyperplasie de l'épithélium vaginal[30]
  • atrophie sénile de l'hydromètre utérin et de l'ovaire[30] ;
  • dilatation de la cavité ovarienne[30] ;
  • inhibition de l'aromatase ;
  • réduction de poids (chez le rat)[27].

LOEL : elle varie selon les études et selon les espèces et sans doute selon les individus (cf. prédispositions génétiques). Elle a été estimée de 7 à 10 mg/kg/d par une étude de 2008 (chez le rat)[26] ;

Effets féminisants chez les mâles : Les isoflavones, en mimant l'action des œstrogènes, peuvent à certaines doses stimuler le développement et la persistance de caractères féminins ; on les dit « antiandrogènes ».

In vitro uniquement et au-delà d'un certain taux, on a constaté que la génistéine pouvait favoriser l'apoptose de cellules testiculaires, ce qui a soulevé des préoccupations quant aux effets qu'elle pourrait avoir sur la fertilité masculine ou pour lutter contre le cancer ou certaines des autres pathologies du testicule[31] ; mais une étude récente a montré que les isoflavones n'avaient « aucun effet observable sur des mesures du système endocrinien, le volume des testicules ou des paramètres du sperme au cours de la période d'étude », chez les mâles sains ayant reçu des suppléments quotidiens d'isoflavones sur une période de deux mois[32].

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a b et c fiche sur carl-roth.de
  3. ↑ fiche sur Sigma-Aldrich
  4. ↑ (en) Wilson Baker & Robert Robinson, « CCCCVIII.—Synthetical experiments in the isoflavone group. Part III. A synthesis of genistein », sur pubs.rsc.org, (consulté le ).
  5. ↑ (en) E. D. Walter, « Genistin (an Isoflavone Glucoside) and Its Aglucone, Genistein, from Soybeans », J. Am. Chem. Soc., vol. 63, no 12,‎ , p. 3273-3276 (DOI 10.1021/ja01857a013).
  6. ↑ (en) P. B. Kaufman, J. A. Duke, H. Brielmann, J. Boik et J. E. Hoyt, « A Comparative Survey of Leguminous Plants as Sources of the Isoflavones, Genistein and Daidzein: Implications for Human Nutrition and Health », J. Altern. Complement. Med., vol. 3, no 1, 1997, p. 7-12 (PMID 9395689).
  7. ↑ (en) R. M. Han, Y. X. Tian, Y. Liu, C. H. Chen, X. C. Ai, J. P. Zhang et L. H. Skibsted, « Comparison of Flavonoids and Isoflavonoids as Antioxidants », J. Agric. Food Chem., vol. 57, no 9,‎ , p. 3780-3785 (PMID 19296660).
  8. ↑ (en) C. Borrás, J. Gambini, R. López-Grueso, F. V. Pallardó et J. Viña, « Direct Antioxidant and Protective Effect of Estradiol on Isolated Mitochondria », Biochim. Biophys. Acta,‎ (PMID 19751829).
  9. ↑ (en) H. Si et D. Liu, « Phytochemical Genistein in the Regulation of Vascular Function: New Insights », Curr. Med. Chem., vol. 14, no 24,‎ , p. 2581-2589 (PMID 17979711, DOI 10.2174/092986707782023325, résumé).
  10. ↑ (en) Keiko Morito, Toshiharu Hirose, Junei Kinjo, Tomoki Hirakawa, Masafumi Okawa, Toshihiro Nohara, Sumito Ogawa, Satoshi Inoue, Masami Muramatsu et Yukito Masamune, « Interaction of Phytoestrogens with Estrogen Receptors α and β », Biol. Pharm. Bull., vol. 24, no 4,‎ , p. 351-356 (lire en ligne).
  11. ↑ Hwang YW, Kim SY, Jee SH, Kim YN, Nam CM ; Soy food consumption and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies ; journal=Nutr Cancer ; volume=61 ; issue=5 ; pages=598-606 ; 2009 ; PMID 19838933
  12. ↑ Kim SH, Kim SH, Kim YB, Jeon YT, Lee SC, Song YS ; Genistein inhibits cell growth by modulating various mitogen-activated protein kinases and AKT in cervical cancer cells ; journal=Ann N Y Acad Sci. ; volume=1171 ; pages=495-500 ; 2009 ; PMID 19723095
  13. ↑ Arabina DAS, Naren L. BANIK, and Swapan K. RAY ; Flavoniods Activated Caspases for Apoptosis in Human Glioblastoma T98G and U87MG Cells But Not in Human Normal Astrocytes ; journal : Cancer ; 2009 ; PMID 19894226
  14. ↑ (en) Keiko Morito, Toshiharu Hirose, Junei Kinjo, Tomoki Hirakawa, Masafumi Okawa, Toshihiro Nohara, Sumito Ogawa, Satoshi Inoue, Masami Muramatsu et Yukito Masamune, « Interaction of Phytoestrogens with Estrogen Receptors α and β », Biol. Pharm. Bull., vol. 24, no 4,‎ , p. 351-356 (lire en ligne).
  15. ↑ Sakamoto T, Horiguchi H, Oguma E, Kayama F ; Effects of diverse dietary phytoestrogens on cell growth, cell cycle and apoptosis in estrogen-receptor-positive breast cancer cells. ; journal: J Nutr Biochem ; 2009 ; PMID 19800779
  16. ↑ de Lemos ML ; Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast cancer growth ; journal : Ann Pharmacother ; volume 35 ; issue 9 ; pages 1118à 21 ; 2001 ; PMID 11573864
  17. ↑ a et b De Assis S, Hilakivi-Clarke L ; Timing of dietary estrogenic exposures and breast cancer risk The viability was decreased by co-treatment with genistein and irradiation compared with irradiation treatment alone ; Journal : Ann. N. Y. Acad. Sci. ; volume = 1089 ; pages = 14–35 ; novembre 2006 ; PMID 17261753 ; doi:0.1196/annals.1386.039
  18. ↑ Thus, dietary exposures during pregnancy and puberty may play an important role in determining later risk by inducing epigenetic changes that modify vulnerability to breast cancer[17]
  19. ↑ a et b (en) Anne Lethaby, Jane Marjoribanks, Fredi Kronenberg, Helen Roberts et al., « Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms », sur cochranelibrary.com, Cochrane Database of Systematic Reviews, (DOI 10.1002/14651858.CD001395.pub4)
  20. ↑ Voir (en) Young H. Ju, Kimberly F. Allred, Clinton D. Allred et William B. Helferich, « Genistein Stimulates Growth of Human Breast Cancer Cells in a Novel, Postmenopausal Animal Model, With Low Plasma Estradiol Concentrations », Carcinogenesis, vol. 27, no 6,‎ , p. 1292-1299 (PMID 16537557, DOI 10.1093/carcin/bgi370, lire en ligne) :
    « Results from this study suggest that consumption of products containing GEN may not be safe for postmenopausal women with estrogen-dependent breast cancer » et « These effects could be completely abolished by cotreatment of MCF-7 cells with estrogen antagonist ICI 182780 (1 microM) and tamoxifen (0.1 microM) ».
  21. ↑ (en) Wen-Fang Chen et Man-Sau Wong, « Genistein Enhances Insulin-like Growth Factor Signaling Pathway in Human Breast Cancer (MCF-7) Cells », J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, no 5,‎ , p. 2351-2359 (PMID 15126563, DOI 10.1210/jc.2003-032065, lire en ligne).
  22. ↑ Raynal NJ, Charbonneau M, Momparler LF, Momparler RL ; Synergistic effect of 5-Aza-2'-deoxycytidine and genistein in combination against leukemia ; journal=Oncol Res ; volume 17 ; issue 5 ; pages 223-30 ; 2008 ; PMID 18980019
  23. ↑ (en) J. Markovits, C. Linassier, P. Fossé, J. Couprie, J. Pierre, A. Jacquemin-Sablon, J. M. Saucier, J. B. Le Pecq et A. K. Larsen, « Inhibitory Effects of the Tyrosine Kinase Inhibitor Genistein on Mammalian DNA Topoisomerase II », Cancer Res., vol. 49, no 18,‎ , p. 5111-5117 (PMID 2548712).
  24. ↑ (en) M. López-Lazaro, E. Willmore et C. A. Austin, « Cells Lacking DNA Topoisomerase II Beta Are Resistant to Genistein », J. Nat. Prod., vol. 70, no 5,‎ , p. 763-767 (PMID 17411092).
  25. ↑ ECETOC ; European centre for ecotoxicology and toxicology of chemicals, (2009), [Guidance on Identifying Endocrine Disrupting Effects Guidance on Identifying Endocrine Disrupting Effects] ECETOC TR No. 106 53, voir la table 18: Genistein - Toxicity database focused on mammalian ED effects, SSN-0773-8072-106, Bruxelles, juin 2009
  26. ↑ a b c d et e NTP (National Toxicology Program), 2008. NTP multigenerational reproductive study of genistein (Cas No. 446-72-0) in Sprague-Dawley rats (feed study). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser (539)1-266.
  27. ↑ a b c d e f g et h (en) K. K. Rozman, J. Bhatia, A. M. Calafat, C. Chambers, M. Culty, R. A. Etzel, J. A. Flaws, D. K. Hansen, P. B. Hoyer, E. H. Jeffery, J. S. Kesner, S. Marty, J. A. Thomas et D. Umbach, « NTP-CERHR Expert Panel Report on the Reproductive and Developmental Toxicity of Genistein », Birth Defects Res B Dev. Reprod. Toxicol., vol. 77, no 6,‎ , p. 485-638.
  28. ↑ a b et c NTP. National Toxicology Program. 2008 .NTP Toxicology and carcinogenesis studies of genistein (CAS No 446-72-0) in Sprague-Dawley rats ; Natl Toxicol Program Tech Rep Ser (545)1-240
  29. ↑ Kanno J, Onyon L, Peddada S, Ashby J, Jacob E, Owens W. (2003), The OECD program to validate the rat uterotrophic bioassay. Phase 2: Coded single-dose studies. Environ Health Perspect 111(12):1550-1558
  30. ↑ a b c et d McClain MR, Wolz E, Davidovich A, Pfannkuch F, Edwards JA and Bausch J (2006), Acute, subacute and chronic safety studies with genistein in rats. Food Chem Toxicol 44: 56-80
  31. ↑ (en) « Genistein-induced apoptosis identifies genistein as a potential diagnostic and therapeutic tool in testicular pathophysiological research » (L'apoptose induite par la génistéine identifie la génistéine comme un outil diagnostique et thérapeutique potentiel dans la recherche en matière de physiopathologie des testicules) : J. Kumi-Diaka, R. Rodriguez et G. Goudaze, « Influence de la génistéine (4',5,7-trihydroxyisoflavone) sur la croissance et la prolifération de lignées de cellules testiculaires », Biol. Cell., vol. 90, no 4, 1998, p. 349-354 PMID 9800352 DOI 10.1016/S0248-4900 (98) 80015-4.
  32. ↑ (en) Julie H. Mitchell, Elizabeth Cawood, David Kinniburgh, Anne Provan, Andrew R. Collins et D. Stewart Irvine, « Effect of a phytoestrogen food supplement on reproductive health in normal males », Clin. Sci. (Lond.), vol. 100, no 6,‎ , p. 613-618 (PMID 11352776).

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