Interleukine 18

Structure de l'interleukine-18.

Interleukine 18 (IL-18), également connue sous le nom de facteur induisant l'interféron-gamma, est une protéine codée chez l'homme par le gène IL18. Cette cytokine pro-inflammatoire joue un rôle clé dans le système immunitaire, capable d'être produite par divers types de cellules, tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques. Décrite pour la première fois en 1989, l'IL-18 était initialement identifiée comme un facteur stimulant la production d'interféron-γ (IFN-γ) dans les cellules de la rate de souris. Originellement associée aux cellules de Kupffer dans le foie, sa présence est également constatée dans des cellules non hématopoïétiques, telles que les cellules épithéliales intestinales, les kératinocytes et les cellules endothéliales.

L'IL-18 est synthétisée sous forme de précurseur inactif, nécessitant un clivage pour être activée, un processus partagé avec d'autres cytokines comme l'IL-1β. Son récepteur, composé des chaînes IL-18Rα et IL-18Rβ, participe à la transduction du signal intracellulaire et joue un rôle essentiel dans les réponses immunitaires. Sa régulation est cruciale, car une dysrégulation peut entraîner des maladies auto-immunes ou inflammatoires. La compréhension de l'IL-18 a évolué avec le temps, reflétant l'avancement des connaissances scientifiques dans le domaine de l'immunologie.

Biologie

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Depuis 1995, de nombreuses études ont utilisé la neutralisation de souris endogènes déficientes en IL-18 ou IL-18 pour démontrer le rôle de cette cytokine dans la promotion de l'inflammation et des réponses immunitaires [1],[2],[3],[4] . Cependant, la biologie de l'IL-18 n'est guère la récapitulation de l'IL-1β. Il existe plusieurs différences uniques et spécifiques entre IL-18 et IL-1β.

Par exemple, chez des sujets humains en bonne santé et également chez des souris en bonne santé, l'expression génique de l'IL-1β dans les cellules mononucléaires du sang et les cellules hématopoïétiques est absente et rien ne prouve que le précurseur de l'IL-1β soit constitutivement présent dans les cellules épithéliales [5]. En revanche, le précurseur de l'IL-18 est présent dans les monocytes sanguins de sujets sains et dans les cellules épithéliales de l'ensemble du tractus gastro-intestinal. Les macrophages péritonéaux et la rate de souris contiennent également le précurseur de l'IL-18 en l'absence de maladie [5]. Le précurseur de l'IL-18 est également présent dans les kératinocytes et presque toutes les cellules épithéliales. À cet égard, IL-18 est similaire à IL-1α et IL-33.

Cellules productrices

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L' interleukine-18 est liée à IL-1 et en particulier à IL-1β. Semblable à IL-1β, IL-18 est d'abord synthétisé comme un précurseur inactif et sans peptide de  signalisation, comme une cytokine intracellulaire. La structure tertiaire du précurseur de l'IL-18 est étroitement liée au précurseur de l'IL-37 et les frontières intron-exon des gènes IL-18 et IL-37 suggèrent une association étroite. L'IL-18 est produite en tant que précurseur biologiquement inactif, le pro-IL-18, qui est localisé dans le cytoplasme et nécessite une protéase  pour la sécrétion en tant qu'IL-18 actif [6],[7],[8]

Le clivage de pro-IL-1β et pro-IL-18 en IL-1β et IL-18 matures, respectivement, dépend de l'action intracellulaire de la cystéine protéase caspase-1 [9]

Récepteur

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Le récepteur de l'interleukine 18 est composé de la chaîne α du récepteur IL-18 ou  IL-18Rα (protéine apparentée à IL-1R ou IL-1R5) et de l la chaîne β du récepteur IL-18 ou  IL-18Rβ exprimée de manière constitutive (semblable à une protéine associée à IL-1R ou IL-R7) [8],[10] Les chaînes IL-18Rα et IL-18Rβ sont membres de la famille des récepteurs IL-1, et leurs domaines cytoplasmiques contiennent un domaine TLR / IL-1R (TIR), un domaine commun partagé avec les récepteurs de type Toll [8],[10],[4],[11],[12] L'IL-18Rα est un récepteur de liaison à l'IL-18 qui, lors de la stimulation avec l'IL-18, forme un hétérodimère de liaison à haute affinité de l'IL-18 avec l'IL-18Rβ qui assure la transduction du signal intracellulaire [13],[14]. Les domaines TIR cytoplasmiques du complexe IL-18R interagissent avec le facteur de différenciation myéloïde 88 (MyD88), un adaptateur de signal contenant un domaine TIR, via une interaction TIR – TIR [8],[10],[4],[11],[12],[15]

L'activation cellulaire dépendante de l'interleukine-18 peut être inhibée au moins par deux molécules distinctes.

  • L'une est la protéine de liaison naturelle à l'IL-18 (IL-18BP) [16]. Parce que l'IL-18BP se lie à l'IL-18 avec une affinité élevée (400 pM), il peut réguler à la baisse les réponses cellulaires induites par l'IL-18, telles que la production d'IFN-y des cellules Th1 induites par l'IL-18.
  • Un autre inhibiteur est la cytokine anti-inflammatoire IL-37, membre de la famille des cytokines IL-1 [17]

Voie de signalisation

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Voie de transcription

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Cellules cibles

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Synergie

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Action

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Rôle dans la maladie

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Rôle protecteur

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Notes et références

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  1. ↑ Okamura H, Nagata K, Komatsu T, Tanimoto T, Nukata Y, Tanabe F, et al. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock. Infect Immun (1995) 63:3966–72.
  2. ↑ Boraschi D, Dinarello CA. IL-18 in autoimmunity: review. Eur Cytokine Netw (2006) 17(4):224–52.
  3. ↑ (en) Charles A. Dinarello, « Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases », Seminars in Nephrology, vol. 27, no 1,‎ , p. 98–114 (DOI 10.1016/j.semnephrol.2006.09.013, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ a b et c (en) Hiroko Tsutsui et Kenji Nakanishi, « Immunotherapeutic applications of IL-18 », Immunotherapy, vol. 4, no 12,‎ , p. 1883–1894 (ISSN 1750-743X et 1750-7448, DOI 10.2217/imt.12.137, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ a et b (en) A. J. Puren, G. Fantuzzi et C. A. Dinarello, « Gene expression, synthesis, and secretion of interleukin 18 and interleukin 1 are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 96, no 5,‎ , p. 2256–2261 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 10051628, PMCID PMC26770, DOI 10.1073/pnas.96.5.2256, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Haruki Okamura, Hiroko Tsutsui, Toshinori Komatsu et Masuo Yutsudo, « Cloning of a new cytokine that induces IFN-γ production by T cells », Nature, vol. 378, no 6552,‎ , p. 88–91 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, DOI 10.1038/378088a0, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Hiroko Tsutsui, Kiyoshi Matsui, Haruki Okamura et Kenji Nakanishi, « Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases », Immunological Reviews, vol. 174, no 1,‎ , p. 192–209 (DOI 10.1034/j.1600-0528.2002.017418.x, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ a b c et d (en) Kenji Nakanishi, Tomohiro Yoshimoto, Hiroko Tsutsui et Haruki Okamura, « I NTERLEUKIN -18 R EGULATES B OTH T H 1 AND T H 2 R ESPONSES », Annual Review of Immunology, vol. 19, no 1,‎ , p. 423–474 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.423, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ Y. Gu, « Activation of Interferon-gamma Inducing Factor Mediated by Interleukin-1beta Converting Enzyme », Science, vol. 275, no 5297,‎ , p. 206–209 (DOI 10.1126/science.275.5297.206, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ a b et c (en) Gilles Kaplanski, « Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis », Immunological Reviews, vol. 281, no 1,‎ , p. 138–153 (PMID 29247988, PMCID PMC7165732, DOI 10.1111/imr.12616, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ a et b (en) Charles A. Dinarello, « Immunological and Inflammatory Functions of the Interleukin-1 Family », Annual Review of Immunology, vol. 27, no 1,‎ , p. 519–550 (ISSN 0732-0582 et 1545-3278, DOI 10.1146/annurev.immunol.021908.132612, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ a et b (en) John E. Sims et Dirk E. Smith, « The IL-1 family: regulators of immunity », Nature Reviews Immunology, vol. 10, no 2,‎ , p. 89–102 (ISSN 1474-1733 et 1474-1741, DOI 10.1038/nri2691, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Yoshimoto T, Takeda K, Tanaka T, Ohkusu K, Kashiwamura S-I, Okamura H, et al. IL-12 upregulates IL-18R expression on T cells, Th1 cells and B cells: synergism with IL-18 for IFN-gamma production. J Immunol (1998) 161:3400–7.
  14. ↑ Hoshino K, Tsutsui H, Kawai T, Takeda K, Nakanishi K, Takeda Y, et al. Generation of IL-18 receptor-deficient mice: evidence for IL-1 receptor-related protein as an essential IL-18 binding receptor. J Immunol (1999) 162:5041–4.
  15. ↑ (en) Osamu Adachi, Taro Kawai, Kiyoshi Takeda et Makoto Matsumoto, « Targeted Disruption of the MyD88 Gene Results in Loss of IL-1- and IL-18-Mediated Function », Immunity, vol. 9, no 1,‎ , p. 143–150 (DOI 10.1016/S1074-7613(00)80596-8, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Daniela Novick, Soo-Hyun Kim, Giamila Fantuzzi et Leonid L Reznikov, « Interleukin-18 Binding Protein », Immunity, vol. 10, no 1,‎ , p. 127–136 (DOI 10.1016/S1074-7613(00)80013-8, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Claudia A Nold-Petry, Camden Y Lo, Ina Rudloff et Kirstin D Elgass, « IL-37 requires the receptors IL-18Rα and IL-1R8 (SIGIRR) to carry out its multifaceted anti-inflammatory program upon innate signal transduction », Nature Immunology, vol. 16, no 4,‎ , p. 354–365 (ISSN 1529-2908 et 1529-2916, DOI 10.1038/ni.3103, lire en ligne, consulté le )