Il publie en 1994 son premier roman, Flingue sur fond musical (Gun, with Occasional Music), un mélange de science-fiction et d'enquête policière, qui est récompensé du prix Locus du meilleur premier roman1995. Suivent trois autres œuvres de science-fiction dans la même veine. En 1999, Jonathan Lethem fait paraître Les Orphelins de Brooklyn (Motherless Brooklyn), lauréat du National Book Critics Circle Award. En 2003 paraît Forteresse de solitude (The Fortress of Solitude), qui s'inscrit aussitôt dans la liste de best-sellers du New York Times.
Éditeur, il dirige avec Pamela Jackson l'édition anglaise de L'Exégèse de Philip K. Dick, publiée en 2011 par Houghton Mifflin Harcourt, sous la supervision des ayants droit de l'écrivain et avec la collaboration d'une dizaine de commentateurs américains, pour la plupart universitaires.
Un homme nommé Chaos, J'ai lu, coll. « Science-fiction » no 4563, 2000 ((en) Amnesia Moon, 1995), trad. Francis Kerline, 314 p. (ISBN978-2-290-04563-3)
Alice est montée sur la table, L'Olivier, coll. « Littérature étrangère », 2000 ((en) As She Climbed Across the Table, 1997), trad. Francis Kerline, 249 p. (ISBN978-2-87929-241-0)
Les Orphelins de Brooklyn, L'Olivier, coll. « Littérature étrangère », 2003 ((en) Motherless Brooklyn, 1999), trad. Francis Kerline, 368 p. (ISBN978-2-87929-280-9)
Forteresse de solitude, L'Olivier, coll. « Littérature étrangère », 2006 ((en) The Fortress of Solitude, 2003), trad. Adèle Carasso et Stéphane Roques, 677 p. (ISBN978-2-87929-462-9)