Lee Weeks fait ses études de dessinateur à la Kubert School. Son premier travail est pour Eclipse Comics où il dessine, encre et lettre une histoire courte parue dans le cinquième numéro de l'anthologie Tales of Terror en . Il travaille ensuite pour Marvel Comics où il dessine des épisodes de Justice (1988–1989), The Destroyer (1989–1990), et surtout Daredevil de 1990 à 1992. En 1996, il quitte Marvel et dessine quelques comics pour Dark Horse Comics puis pour DC Comics. Il revient ensuite chez Marvel où il dessine de nombreuses séries Spider-Man's Tangled Web en 2002, Captain America vol. 4 #17-20 en 2003, The Incredible Hulk vol. 3 en 2002 puis en 2005 et la mini-série consacrée à Captain Marvel en 2008. En 2013, il scénarise et dessine les trois premiers épisodes de la mini-série Daredevil: Dark Nights qui reçoit un très bon accueil critique. En 2015, il retourne chez DC pour dessiner Superman: Lois and Clark et en 2017 Batman/Elmer Fudd.