Luis Rego naît le à Lisbonne[1], au Portugal et garde depuis la seule nationalité portugaise[2],[3]. À 17 ans, en 1960, il fuit son pays afin d'échapper au service militaire en Angola, qui est encore une colonie portugaise, et pour fuir la dictature qui règne alors dans son pays. Il commence sa carrière comme musicien dans un groupe appelé « Les Problèmes » où il tient la guitare rythmique, groupe qui accompagne le chanteur Antoine. Il est arrêté pour désertion et emprisonné durant deux mois au Portugal[3] sous le régime dictatorial de Salazar. Son nom apparaît dans une chanson écrite pour le soutenir, Ballade à Luis Rego, prisonnier politique, extraite du premier album du groupe (Antoine rencontre Les Problèmes).
Ensuite, Luis Rego continue sa carrière au cinéma — sa prestation chez Philippe Garrel dans Le Cœur fantôme est très remarquée —, au théâtre et à la télévision.
En 2013, un nouveau portrait documentaire lui est consacré sous la direction du journaliste et réalisateur Gilles Botineau[6]. Ce film, intitulé Luis Rego, la balade d'un homme heureux, donne au comédien l'occasion de s'exprimer en toute liberté[2]. Il revient notamment sur sa longue carrière artistique, avec nostalgie, humour et objectivité.
Luis Rego demande en vain la nationalité française[3]. Il dit qu'il est à sa connaissance le seul Portugais installé depuis des dizaines d'années en France et qui se soit vu refuser la nationalité française. Il bénéficie d'une carte de séjour de dix ans renouvelable. Au Portugal, il est amnistié en 1981 des différentes poursuites de l'État portugais relatives à sa désertion de 1960, et peut donc y aller sans contrainte depuis .
Il cosigne en , parmi 1 400 personnalités du monde de la culture, la tribune « Nous ne sommes pas dupes ! », publiée dans le journal Libération, pour soutenir le mouvement des Gilets jaunes et affirmant : « Les gilets jaunes, c'est nous[7]. »
1973 : Mozart, basta !, Je t’aime, tu m’aimes, on s’emmerde (45 tours) ;
1977 : Le cœur en polyuréthane (45 tours) ;
1983 : Festival du café-théâtre de Cannes (33 tours de sketches de divers humoristes), sketch Allo Macha ;
1986 : L'Envers du monde (33 tours de textes lus par différents acteurs), texte Les sables mouvants ;
1992 : Résident de la république française (album CD) ;
2005 : Le Tribunal des flagrants délires : La Journée d'un fasciste, L'homme est bon, Toto chez le médecin, L'Imprésario du Christ, Ma femme de ménage, La Bretagne, Le Petit Capuchon, 'Appel du RPR, Corrigez-moi ça me fait rire, Je suis féministe, SOS racisme, Les Lois de l'équilibre, Ma voisine, Les Poux, La Mère porteuse, Festival de Cannes, D'accord pas d'accord, 7 péchés capitaux, Manger tue, Le Bienheureux, BHL on me dit que vous êtes philosophe, Du caviar dans la soupe, ULLA 36 15, Prenéape le verlan, La Rigueur ou ma main dans la gueule, Le Plus Nul de l'équipe, Le Courrier des imbéciles, Elle est chou Arlette, Dialogue avec Desproges, On vieillira ensemble, Immigration 1989, Ici on blanchit, Quand vous serez réfugié fiscal au Portugal (double album CD).