Margaret Weis s'inscrit à l'Université du Missouri dans la ville de Columbia en 1970, où elle est obtient un diplôme en littérature. Par la suite, elle travaille pendant presque treize ans pour le journal Herald Publishing House à Independence, où elle commença comme relectrice, et finit comme rédactrice en chef du service de la presse commerciale.
Avec Tracy Hickman, elle écrit les premiers romans de la série Chroniques de Lancedragon, qui fut vendue à plus de vingt millions d'exemplaires à travers le monde.
Par la suite, elle continue sa collaboration avec Hickman sur d'autres romans dont la quadrilogie de L'Épée Noire, le cycle Les Portes de la mort, la trilogie de La Rose du Prophète ainsi que la trilogie de La Pierre souveraine.
Elle a par ailleurs écrit une trilogie propre, Dragonvarld. Ses œuvres de science-fantasy comprennent la série inachevée Starshield, sa propre série, Star of the Guardian, et la série dérivée Mag Force 7 écrite avec son ex-époux Don Perrin. Elle avait par ailleurs commencé une série avec son fils, aujourd'hui décédé.
Weis est propriétaire de Sovereign Press, la maison d'édition du jeu de rôle Sovereign Stone, et de Margaret Weis Production, qui publie désormais les nouveaux suppléments D20 Dragonlance sous licence, Wizards of the Coast. Elle est coauteur du livre de règles Dragonlance (Wizards of the Coast, 2003) et coauteur du livre Dragonlance Age of Mortals édité par Sovereign Press en 2003.
Le premier livre de Weis de sa nouvelle série pour Tor Books, Mistress of Dragons, sortit en , et fut acclamé par la critique. Dans cette série ont suivi Dragon's Son (2004) et Master of Dragons (2005).
Weis continue son travail sur Dragonlance avec une nouvelle série de romans pour Wizards of the Coast intitulée Dark Disciple (qui suit le développement du personnage de Mina après la trilogie de la Guerre des âmes) et avec Tracy Hickman, elle poursuit la série des Chroniques perdues. Des contrats de films sont en discussion pour plusieurs de ses romans, notamment pour les Chroniques qui seront finalement réalisées en dessin animé, après être parues en "comics" depuis 2004-2005.
Margaret Weis a eu deux enfants : Elizabeth et David Baldwin, qui est décédé. Après son divorce avec le père de ses enfants, elle se marie avec Don Perrin (en:Don Perrin), avec qui elle a coécrit plusieurs œuvres, avant de divorcer à nouveau.
Elle a survécu à un cancer du sein et participe aux campagnes de luttes contre ce cancer et pour son diagnostic précoce.