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La série met en scène trois adolescents de douze ans, aidés par une fille extra-terrestre nommée Cathy, qui sont chargés de sauver leur ville, Singletown, d'invasions extra-terrestres. Avec son grand-père, Cathy reforme une organisation secrète fondée il y a des siècles, le Monster Buster Club, souvent abrégé MBC. L'objectif du MBC est de localiser les criminels extra-terrestres qui cherchent refuge à Singletown, les capturer et les envoyer aux autorités galactiques.
Salut ! Je m'appelle Cathy. Je suis une extra-terrestre de la planète Rhapsodia. Je suis venue avec mon grand-père pour réactiver un club secret très ancien. Avec mes nouveaux amis, notre mission est de protéger la ville contre les aliens. Nous sommes le Monster Buster Club !
Cathy (Cathy Smith) : Cathy est une fille pétillante d'apparence normale, âgée de 12 ans, mais s'avère en réalité une alien de 537 ans originaire d'une planète nommée Rhapsodia. Elle est venue sur Terre avec son grand-père, M. Smith, pour relancer le Monster Buster Club, et est constamment surprise des différences existant entre la Terre et Rhapsodia. Elle a de nombreux pouvoirs extra-terrestres, notamment la possibilité d'étirer ses membres et de produire une légère télékinésie, et s'affirme comme la plus optimiste de l'équipe. Son costume MBC est rose. Sous sa forme humaine (qu'elle a elle-même choisie), elle a les cheveux blonds et les yeux bleus. Sa forme rhapsodienne se révèle être un alien humanoïde, blanc avec des taches roses éparses, possédant quatre tentacules en guise de « bras » et autant en guise de « jambes », ainsi que d'autres tentacules sur sa tête, (semblables à une masse de cheveux) et finalement une queue allongée qui rappelle celle d'un renard. Les Rhapsodiens possèdent une longévité bien supérieure à celle des humains.
Chris (Christopher) : Chris est le génie concepteur de gadgets high-tech du groupe. Il a 12 ans, des cheveux indigo et des yeux bleu foncé. Il est très sympathique et reste souvent au QG pour réunir des renseignements sur l'alien ennemi du moment, s'occuper de l'approvisionnement en armes et gadgets, pendant que le reste du groupe sort pour une mission. Son costume MBC est bleu.
Sam (Samantha) : Sam est une fille afro-américaine de 12 ans, le plus souvent sérieuse. Elle possède des cheveux brun foncé (attachés en chignons avec deux longues mèches retombant sur les côtés) et des yeux dorés. Bien que le MBC n'ait officiellement aucun chef, elle est non-officieusement le leader, car c'est généralement elle qui élabore plans et stratégies d'attaque pour le groupe. Son costume MBC est jaune.
Danny (Daniel Jackson) : Danny est un jeune garçon de 12 ans, très enclin à la frime et à la drague (envers Wendy, une jeune snob qui l'ignore le plus souvent). Il a un côté prétentieux et entretient une rivalité avec Mark, un fils à papa : c'est à qui sera le plus célèbre - et donc le plus admiré - dans l'école. Possédant un réel talent pour l'activité physique, il se révèle donc très doué en sport ainsi qu'au combat, lors des missions du MBC. Il a des cheveux bruns relevés en pointes, des yeux verts et une cicatrice sur son sourcil gauche. Son costume MBC est rouge.
John : John est le petit frère de Chris. Il prend parfois la place de Chris au QG lorsque celui-ci est en mission ou occupé. Il veut vraiment faire partie du club, mais il est trop jeune pour cela, comme indiqué dans l'épisode "Rester loyal à son club", dans lequel il rejoint un autre groupe de chasseur d'alien, le MBC ne l'ayant pas autorisé à le rejoindre.
Wendy: Danny est amoureux de Wendy, qui est la fille snob à l'école que fréquentent le MBC. Elle utilise également Danny pour qu'il lui fasse des faveurs, ce qui est montré dans "Toujours Promener le (cyber-) Chien" où elle lui demande de garder son chien, Matisse. Elle dirige notamment le journal de l'école et tente tout pour obtenir un bon scoop.
Marc : Marc est le rival de Danny dans différents épisodes, il est également le garçon le plus riche de la ville. Il utilise souvent son argent pour essayer de battre Danny ce qui est illustré dans "Mastiquer n'est pas Gagné" lorsqu'il achète tous les chewing-gums de Singletown juste pour devenir meilleur que lui. Marc est également amoureux de Wendy aussi.
Jeremy: Jeremy est un intello qui dérange souvent Cathy à cause de son amour pour elle. Il fait partie du club d'informatique et est souvent vu en compagnie de Chris.
Hugo Smith: Hugo Smith est le grand père de Cathy. Il parle 3 000 dialectes alien, ce qui est utile pour le MBC. Il est très mordu de jardinage et possède énormément de plantes aliens.
Elton : Elton est le cousin de Cathy. Il lit dans les pensées. Il est également le remplaçant de Cathy (illustrée dans l'épisode "il faut sauver le MBC 2eme partie). Son costume MBC est vert.
Ralph : L'un des deux seuls amis de Marc que celui-ci utilise pour lui apporter des choses et obtenir des informations pour devenir meilleur que Danny. Ralph est également amoureux de Wendy.
Roy : Le deuxième ami de Marc qu'il utilise aussi pour lui apporter des choses (illustrés dans l'épisode "Bubbleheads") et pour l'aider à devenir meilleur que Danny.
Gilbert : Alien maniaque qui a hypnotisé tous les élèves de l'école y compris Sam pour ranger toutes ces bandes dessinées. Il a également causé une vague d'hilarité sans le faire exprès dans l'épisode "Attention Chien Hilarant" où toutes les personnes touchées par son rayon se mettaient à rire incontrôlablement.
M. Fusster : Professeur de science qui ne croit absolument pas à l'existence des aliens. Cela perturbe Cathy qui sait que les aliens existent, elle est souvent en désaccord avec lui ce qui lui cause parfois des ennuis. Les événements récents montrent cependant qu'il connaît les aliens et qu'il en est peut-être même un.
Principal Rollins : Le genre de principal de collège qui pense que les étudiants sont des soldats et elle utilise souvent les termes comme "Compagnie Halte!" et "En avant, marche!". Elle interfère parfois dans les missions du club, ceci est illustré dans l'épisode "Rester Loyal à son Club" lorsqu'elle oblige tous les élèves à se joindre à un club de l'école. Elle a démontré dans différents épisodes une affection pour M. Smith.
Grenouille Herptilius : C'est une grenouille mutante qui s'est posée sur Terre. Vraiment puissant et intelligent, il a pour plan de manger ses ennemis pour obtenir sa vengeance. Il a un petit groupe de grenouilles moins mutées qui l'aident.
Proskar : Il adore jouer à des jeux aliens. Ses armes sont un laser personnel, un tableau de bord et un gameboard géant. Il suit toujours les règles du jeu et les paris qu'il prend. Il était invaincu jusqu'à ce que Danny le battre au Parchugal.
Roi Pétalia : L'ancien roi de 17 planètes et 24 Lunes. Il est très égocentrique. Quand il avait le pouvoir, il était défendu des "Robots à Pinces" par le MBC. Il revint plus tard à Singletown, faisant semblant d'être la cible de 2 "Robots Secateurs" qu'il avait embauché. Son véritable objectif était de reconquérir <<son>> royaume en faisant danser Jeremy pour lui prendre ses dons et devenir "le Roi de la danse".
Les 3 Octovores : Jenny Octovore : Elle est verte. Elle est très rude et obsédée par des expériences. Grand-mère Octovore : Elle est violette. Elle a aidé Jenny à se libérer du QG du MBC dans la 1re partie. Elle est la femme de Grand‑Père Octovore. Grand-père Octovore : Il est acajou. Il a essayé de libérer son épouse Grand-Mère Octovore attrapée par le MBC.
Les vikings volants: Ils effectuaient des lavages de cerveaux sur les gens (Danny en fait partie) pour voler des objets et pouvoir se construire une arme qui pourrait les aider à décerveler la planète tout entière. La chanson qu'ils jouent dans l'épisode appelé «Vider la tête» est lyrique. Évidemment, ils décervellent les personnes atteintes de la chanson.
L'histoire se déroule dans une petite ville calme nommée Singletown, qui existe depuis deux cents ans et a été fondée par un homme nommé Addison Single (qui était en fait un alien "déguisé" en humain). Normale pour ses habitants, Singletown est en fait un lieu de rencontre pour les aliens des différentes parties de la galaxie.