Alors qu'il tente d'échapper à Scorpion dans les puits de Netherealm, Quan Chi découvre un tombeau antique qui contient les restes des corps momifiés de la très puissante armée du Roi Dragon, Onaga, le premier empereur de l’Outworld. Quan Chi décide alors de trouver une manière d'implanter des âmes de guerriers pour ressusciter entièrement cette armée maléfique. Pour parvenir à ses fins, il propose une alliance avec le sorcier maléfique Shang Tsung et lui promet l'immortalité s'il accepte de l'aider à ressusciter l'armée. Shang Tsung accepte et l'Alliance Mortelle (« Deadly Alliance ») est ainsi créée. Toutefois, avant de prétendre à une domination totale des royaumes, les deux sorciers décident de détruire les seuls deux êtres qui pourraient empêcher leur objectif de conquête absolue. Le premier était Shao Kahn, l'empereur de l’Outworld. Une fois tué, ils ont alors voyagé vers l’Earthrealm au moyen d'un portail mystique puissant connu seulement des deux sorciers et de certains dieux, et ont attaqué le champion incontesté des Mortal Kombat : Liu Kang. Alors que Tsung était clairement en train de perdre le combat, Quan Chi s'est joint à lui et ont finalement pris le dessus ; Shang Tsung était hargnement désireux de prendre sa revanche sur sa défaite contre Liu Kang dans le premier Mortal Kombat...
Liu Kang est mort.
Après avoir consommé son âme, ils sont revenus dans l’Outworld où les âmes des guerriers défaits sont utilisées pour ressusciter l'armée du Roi de Dragon. S'ils réussissent, les deux sorciers seront invincibles. En attendant, dans l’Earthrealm, une autre alliance est formée par Raiden et les plus grands guerriers du royaume de la Terre afin de combattre la nouvelle alliance du Mal...
Les modèles des personnages de MK:DA sont beaucoup plus détaillés, évolués techniquement et graphiquement que ceux de Mortal Kombat 4.
Les personnages de MK:DA ont chacun trois techniques de combat : deux arts martiaux à mains nues, et une technique de combat avec une ou deux armes (épées, couteaux...). Le joueur peut basculer d'une technique à une autre avec un bouton. Chacune de ces techniques de combat dispose de coups qui lui sont propres, offrant alors une grande diversité de gameplay. Chaque combattant possède en outre deux mouvements spéciaux, indépendants de la technique de combat utilisée.
MK:DA possède une « Krypt » où le joueur peut acheter des choses comme des équipements, des personnages cachés, des images, des croquis, des easter eggs, en utilisant plusieurs types de pièces (les « Koins ») gagnées dans le mode « Konquest » et dans le jeu solo de différentes manières.
MK:DA présente un mode « Konquest » qui utilise l'histoire de chacun et agit en tant que cours d'instruction (tutorial) pour chaque personnages.
MK:DA n'est jamais sorti sur arcade ; il est sorti directement sur consoles.
Deux mini-jeux (de difficulté variable) sont également disponibles : « Test your Might » (« Testez votre force ») et « Test your Sight » (« Testez votre vue »). Ils permettent de gagner des Koins.
L'interaction avec le décor existe mais elle reste sommaire (colonnes, statues, acide...).
MK:DA poursuit le retour à la violence pure et au gameplay sombre, initiée dans Mortal Kombat 4. Il n'y a plus de Bability et autres Friendship.