Pholcodine

Pholcodine
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Identification
Nom UICPA 7,8-didéhydro- 4,5α-époxy- 17-méthyl- 3- [2- (morpholin- 4- yl) éthoxy]morphinan-6α-ol
No CAS 509-67-1
No ECHA 100.007.367
No CE 208-102-9
Code ATC R05DA08
PubChem 5311356
ChEBI 53579
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C23H30N2O4  [Isomères]
Masse molaire[1] 398,495 3 ± 0,022 1 g/mol
C 69,32 %, H 7,59 %, N 7,03 %, O 16,06 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité conc. max dans la plasma atteinte 4 à 8 heures après la prise orale
Liaison protéique 23,5 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 32–43 heures; volume de distribution de 36–49 l·kg-1.
Excrétion

rénale

Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur
Mode de consommation

Ingestion

Risque de dépendance Faible
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La pholcodine (3-morpholinoethylmorphine) est un composé hémi-synthétique synthétisé à partir d'opium. C'est un antitussif comme beaucoup d'opiacés.

Les sirops pour la toux contenant de la pholcodine ont été retirés du marché français en septembre 2022. Cette décision fait suite aux résultats d’une étude de sécurité post AMM confirmant l’existence d’une association entre une exposition antérieure à la pholcodine et le risque de réaction anaphylactique aux curares[2].

Pharmacologie

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La pholcodine a été synthétisée en France en 1950. Elle serait plus sédative que la codéine. Son effet sur la toux serait plus consistant que ceux de la codéine. Une dépression respiratoire est possible et est dose dépendante. La plupart des études chez l'homme ont été réalisées avec des combinaisons d'antihistaminiques sédatifs et/ou n'ont pas été contrôlées de façon adéquate ce qui rend difficile une réelle appréciation de l'efficacité de la pholcodine par rapport aux autres antitussifs dérivés de la morphine[3]. Cependant, des études plus récentes tendent à montrer une efficacité similaire au dextromethorphane[4].

Effets indésirables

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Les effets indésirables décrits dans la monographie sont : somnolence, vertiges, broncho-spasmes, dyspnées, et troubles digestifs (constipation, nausées, vomissements). En cas de non-respect des doses, un risque de convulsion existe notamment chez les enfants et les personnes ayant des antécédents de convulsion. La pholcodine peut conduire à de l'agitation et de la confusion chez les personnes âgées. Une dépression respiratoire et un coma sont possibles en cas de surdosage[5]. Une revue Cochrane rappelle qu'il n'y a pas de bonnes preuves de l'efficacité des médicaments antitussifs en raison de données de mauvaises qualités. D'autres données indiquent également un doute quant à la pertinence clinique de leur utilisation[6].

Rôle potentiel dans la sensibilisation aux curares

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Des données scientifiques indiquent que la pholcodine pourrait être un facteur de survenue d'accidents allergiques observés durant les anesthésies utilisant des curares. L'agence Française du médicament a publié un avertissement en 2011 et a limité la délivrance en imposant la prescription médicale[7]. En 2012, l'agence Européenne du médicament n'a pas conclu que les données étaient suffisantes à l'époque pour demander le retrait du médicament du marché[8].

D'un point de vue chimique, on suppose que la pholcodine partage un épitope commune aux curares utilisés durant les interventions nécessitant une anesthésie générale. Cela est lié à la présence d'un ammonium quaternaire dans la structure chimique. Il a été démontré que la pholcodine induit la production d'IgE pouvant conduire à une sensibilisation aux curares, et donc conduire au risque d'anaphylaxie[9].

La Norvège a retiré la pholcodine du marché en 2007 ; les données indiquait qu'à l'époque, environ 40 % de la population avait été exposée à ce médicament. À la suite du retrait, une réduction de la prévalence d'anticorps anti-curares de 80 % en deux ans a été documentée[10]. Une diminution des cas d'anaphylaxie aux curares a été observée par la suite[11]. Fin 2016, une équipe norvégienne a publié un suivi de cette étude, à 6 ans du retrait du marché de la pholcodine. La fréquence des anaphylaxies aux curares a diminué environ d'un tiers depuis 2007 et aucun mort n'a été recensée durant la période étudiée (contre 5 morts pendant une période de 3 ans durant laquelle la pholcodine était sur le marché)[12].

Étant donné l'existence d'alternatives plus sûres et non associées à ce risque d'allergie croisée (codéine, dextrométhorphane), et que le risque d'anaphylaxie aux curares peut voir des complications parfois mortelles, les anesthésistes australiens ont demandé un retrait de la molécule du marché[13]. Dans son bilan 2020 des médicaments à écarter, la Revue Prescrire rappelle que ce médicament est à bannir des prescriptions en raison du risque d'effets indésirables disproportionnés[14].

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ JIM.fr Sirop antitussif à base de pholcodine : suspension d’AMM et retrait de tous les produits
  3. ↑ J. W. Findlay, « Pholcodine », Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, vol. 13, no 1,‎ , p. 5–17 (ISSN 0269-4727, PMID 3283158, DOI 10.1111/j.1365-2710.1988.tb00502.x, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ Roberto Equinozzi, Maria Robuschi et Italian Investigational Study Group on Pholcodine in Acute Cough, « Comparative efficacy and tolerability of pholcodine and dextromethorphan in the management of patients with acute, non-productive cough : a randomized, double-blind, multicenter study », Treatments in Respiratory Medicine, vol. 5, no 6,‎ , p. 509–513 (ISSN 1176-3450, PMID 17154678, DOI 10.2165/00151829-200605060-00014, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ « Accueil - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  6. ↑ (en) Susan M Smith, Knut Schroeder et Tom Fahey, « Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings », dans Cochrane Database of Systematic Reviews, John Wiley & Sons, Ltd, (DOI 10.1002/14651858.cd001831.pub4., lire en ligne), CD001831.pub4
  7. ↑ « Rôle potentiel de la pholcodine dans la sensibilisation aux curares :Information importante de pharmacovigilance - Lettre aux professionnels - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  8. ↑ (en-US) Kuntheavy Ing Lorenzini, Jules Desmeules et Valérie Piguet, « Is pholcodine a dangerous cough suppressant? », European Journal of Anaesthesiology (EJA), vol. 32, no 11,‎ , p. 749–750 (ISSN 0265-0215, DOI 10.1097/EJA.0000000000000306, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Anna M. Brusch, Russell C. Clarke, Peter R. Platt et Elizabeth J. Phillips, « Exploring the link between pholcodine exposure and neuromuscular blocking agent anaphylaxis: Pholcodine and neuromuscular blocking agent anaphylaxis », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 78, no 1,‎ , p. 14–23 (PMID 24251966, PMCID PMC4168376, DOI 10.1111/bcp.12290, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) E. Florvaag, S. G. O. Johansson, Å. Irgens et G. H. de Pater, « IgE-sensitization to the cough suppressant pholcodine and the effects of its withdrawal from the Norwegian market: Effects of pholcodine withdrawal », Allergy, vol. 66, no 7,‎ , p. 955–960 (DOI 10.1111/j.1398-9995.2010.02518.x, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) E. Florvaag et S. G. O. Johansson, « The Pholcodine Case. Cough Medicines, IgE-Sensitization, and Anaphylaxis: A Devious Connection », The World Allergy Organization Journal, vol. 5, no 7,‎ , p. 73–78 (ISSN 1939-4551, PMID 23283141, PMCID 3651177, DOI 10.1097/WOX.0b013e318261eccc, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) G. H. de Pater, E. Florvaag, S. G. O. Johansson et Å Irgens, « Six years without pholcodine; Norwegians are significantly less IgE-sensitized and clinically more tolerant to neuromuscular blocking agents », Allergy, vol. 72, no 5,‎ , p. 813–819 (ISSN 1398-9995, PMID 27859358, DOI 10.1111/all.13081, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Helen Crilly et Michael Rose, « Anaphylaxis and anaesthesia – can treating a cough kill? », Australian Prescriber, vol. 37, no 3,‎ , p. 74–76 (DOI 10.18773/austprescr.2014.032, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ « Pholcodine (Biocalyptol° ou autre) - un médicament à écarter des soins », sur www.prescrire.org (consulté le )