En 2003, la première édition se déroule le mercredi sur deux scènes et avec dix groupes.
En 2004, le festival passe à deux jours et double le nombre de groupes. Le festival s'ouvre à d'autres formes artistiques que la musique avec Rockfolio (exposition photo de Claude Gassian), Rock en Strophes et Rock en Clips.
En 2005, le site du festival s'agrandit afin de permettre l'installation d'une troisième scène, et met en place un camping.
En 2007, le festival s'étend sur trois jours, les 24, 25 et , et lance son blog[2].
L'édition 2009 est marquée par l'annulation d'Oasis à cause d'une grosse dispute entre ses membres en coulisse qui entraîne sa dissolution.
En 2011, le festival s'agrandit avec une quatrième scène dans une nouvelle zone qui permet d'augmenter la capacité du festival de 2 000 personnes par jour[3].
En 2017, le festival est racheté par l'homme d'affaires Matthieu Pigasse[4] associé à AEG. Sarah Schmitt devient directrice générale de Rock en Seine et succède ainsi à François Missonnier.
En 2021, la direction du festival est confiée à Matthieu Ducos[7]. Elle n'a une nouvelle fois pas lieu sous sa forme habituelle, mais les organisateurs promettent néanmoins une édition 2022 « exceptionnelle »[8].
En 2022, la journée de concerts prévue le 30 août a été annulée à la suite de l'annulation de la tournée européenne de Rage Against the Machine[9]. Avec un budget doublé par rapport à 2019 le festival accueille 150 000 spectateurs, néanmoins la mise en place d'espaces réservés aux spectateurs munis de billets plus onéreux suscite la polémique[10].
En 2018, la baisse de fréquentation, 20 000 spectateurs pour un maximum possible de 40 000, est concentrée principalement sur le premier jour qui voit comme tête d'affiche le groupe PNL, ce qui s'explique par l'organisation d'un événement concurrent[19].
Si, à ses débuts, Rock en Seine comptait deux scènes, et qu'il y en a eu six pendant plusieurs années, il en compte désormais cinq (la scène de l'industrie n'est plus présente depuis l'édition 2022):
la grande scène, qui peut accueillir jusqu'à 30 000 spectateurs avec deux écrans géants 16/9 sur ses côtés ;
la scène de la cascade, avec une capacité maximale de 20 000 spectateurs avec deux écrans géants sur ses côtés ;
la scène du bosquet ;
la scène Île-de-France ;
la scène sponsorisée par Firestone, portant son nom.
En 2005, pour sa troisième édition, et avec le soutien de la région Île-de-France, Rock en Seine a inauguré « Les Avant Seine ». Une sélection de groupes franciliens rejoignent la programmation officielle de festival. L'opération des Avant Seine permet depuis 2005 de mettre un coup de projecteur sur la scène rock francilienne. Chaque année, les six groupes sélectionnés ont pu se produire sur une des scènes du festival et un de leurs titres a été édité sur une compilation diffusée gratuitement à 80 000 exemplaires.
En 2013, le festival se voit supprimer la subvention des Hauts-de-Seine (265 000 euros en 2012) mais bénéficie toujours du soutien de la région Île-de-France à hauteur de 650 000 euros[15].
Le festival a lieu dans la partie basse du parc du domaine national de Saint-Cloud, un lieu aux portes de Paris, à cinq minutes de la station de métroBoulogne - Pont de Saint-Cloud. Ce site, conçu par Le Nôtre au XVIIe siècle, est le premier jardin à avoir été classé monument historique en 1994. Il propose, sur 460 hectares de verdure, des jardins, une forêt, et un parc composé de bassins, bosquets, cascades et statues qui mènent jusqu'à la Seine.