SCN1A

SCN1A
SCN1A.png
Structures disponibles
PDBRecherche d'orthologue: PDBe RCSB
Identifiants
AliasesSCN1A
IDs externesOMIM: 182389 MGI: 98246 HomoloGene: 21375 GeneCards: SCN1A
Wikidata
Voir/Editer HumainVoir/Editer Souris

le gène humain SCN1A, code la protéine du canal sodium, voltage-dépendant, type I, sous-unité alpha[5],[6],[7],[8].

Localisation du gène

[modifier | modifier le code]

Le gène SCN1A est situé sur le chromosome 2 humain et est composé de 26 exons couvrant une longueur totale de 6030 paires de bases nucléotidiques (pb)[9],[10]. L'épissage alternatif de l'exon 5 donne lieu à deux exons alternatifs[11]. Le promoteur a été identifié à 2,5 paires de bases (kb) en amont du site de début de transcription, et les exons non traduits en 5' peuvent améliorer l'expression du gène SCN1A dans les cellules SH-SY5Y, une lignée cellulaire humaine dérivée d'un neuroblastome[12].

Le canal sodique des vertébrés est un canal ionique dépendant du voltage, qui est essentiel pour la génération et la propagation des potentiels d'action, principalement dans les nerfs et les muscles. Les canaux sodiques dépendant du voltage sont des complexes hétéromères constitués d'une grande sous-unité alpha glycosylée centrale formant le pore à travers lequel passent les ions sodium et de 2 sous-unités bêta auxiliaires plus petites. Des études fonctionnelles ont indiqué que la sous-unité alpha transmembranaire des canaux sodiques est suffisante pour l'expression des canaux sodiques fonctionnels[13]. Les sous-unités alpha du canal sodique du système nerveux central forment une sous-famille de gènes avec plusieurs isoformes structurellement distinctes regroupées sur le chromosome 2q24, types I, II (Nav1.2) et III (Nav1.3). Il existe également plusieurs isoformes distinctes de la sous-unité alpha du canal sodique dans le muscle squelettique et cardiaque ( Nav1.4 [14] et Nav1.5[15], respectivement).

Le gène SCN1A code la sous-unité alpha du canal sodique dépendant du voltage Nav1.1, ce qui en fait un des dix membres des gènes paralogues. Le gène SCN1A est l'un des gènes les plus mutés du génome humain associé à l'épilepsie, ce qui lui a donné le titre de «gène super coupable»[16]. Il y a 900 mutations distinctes signalées pour le gène SCN1A, environ la moitié des mutations signalées sont des troncations qui ne produisent aucune protéine[17],[18]. La moitié restante des mutations sont des mutations faux-sens, qui peuvent entraîner une perte de fonction ou un gain de fonction, bien que très peu aient été testées pour la fonctionnalité en laboratoire[9].

Des modifications subtiles des canaux ioniques voltage-dépendant peuvent avoir des effets physiologiques dévastateurs et être à l'origine de maladies neurologiques[19],[20]. Les mutations du gène SCN1A entraînent le plus souvent différentes formes de troubles épileptiques, les formes les plus courantes de troubles épileptiques sont le syndrome de Dravet (SD), l'épilepsie infantile intraitable avec des crises généralisées tonico-cloniques (ICEGTC) et épilepsie myoclonique sévère (SMEB)[17] . Cliniquement, 70 à 80% des patients atteints de SD ont identifié des mutations spécifiques au gène SCN1A, qui sont causées par des mutations hétérozygotes de novo du gène SCN1A[21]. Il existe actuellement deux bases de données sur les mutations SCN1A, Infobase et la base de données des variantes SCN1A .

Les lignées de souris modifiées génétiquement qui portent des mutations sur le gène SCN1A sont des organismes modèles pour le syndrome de Dravet. Ces souris développent rapidement des crises convulsives, indiquant une réduction significative de la fonction de NaV1.1[10]. Il a été émis l'hypothèse que la réduction des courants de sodium due aux mutations de NaV1.1 peut provoquer une hyper-excitabilité dans les interneurones inhibiteurs GABAergiques conduisant à l'épilepsie[12]. Les souris dans les états homozygote et hétérozygote présentent des convulsions et sont ataxiques. Bien que les souris homozygotes meurent en moyenne au cours de la deuxième à la troisième semaine de vie et environ 50% des souris nulles hétérozygotes survivent jusqu'à l'âge adulte[22].

Signification clinique

[modifier | modifier le code]

Les mutations du gène SCN1A provoquent des crises fébriles héréditaires et GEFS+, type 2[23],[24],[25],[26] .

Controverse sur les brevets

[modifier | modifier le code]

Le , le journal australien Sydney Morning Herald a rapporté la première démonstration que de droits de propriété intellectuelle sur l'ADN humain [27] peuvent perturber les soins médicaux. En effet, la société de Melbourne Genetic Technologies (GTG) contrôle les droits sur le gène et exige des redevances pour les tests sur ce gène. Ce test génétique permet à identifier le syndrome de Dravet. Les médecins de l'hôpital pour enfants de Westmead, en Australie, ont déclaré aux journalistes qu'ils testeraient 50% de plus de nourrissons pour le gène, s'ils pouvaient effectuer le test sur place.

Interactions avec autres protéines

[modifier | modifier le code]

Il a été démontré que Na v 1.1 interagit avec la proteine alpha1-syntrophine[28] .

Voir également

[modifier | modifier le code]

Références

[modifier | modifier le code]
  1. ↑ a b et c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000144285 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ a b et c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000064329 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  4. ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. ↑ « Entrez Gene: SCN1A sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit »
  6. ↑ « Localization of a putative human brain sodium channel gene (SCN1A) to chromosome band 2q24 », Cytogenetics and Cell Genetics, vol. 67, no 3,‎ , p. 178–86 (PMID 8062593, DOI 10.1159/000133818)
  7. ↑ « Autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus with missense mutations of the (Na+)-channel alpha 1 subunit gene, SCN1A », Epilepsy Research, vol. 48, nos 1-2,‎ , p. 15–23 (PMID 11823106, DOI 10.1016/S0920-1211(01)00313-8)
  8. ↑ « International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels », Pharmacological Reviews, vol. 57, no 4,‎ , p. 397–409 (PMID 16382098, DOI 10.1124/pr.57.4.4)
  9. ↑ a et b « Sodium channel gene family: epilepsy mutations, gene interactions and modifier effects », The Journal of Physiology, vol. 588, no Pt 11,‎ , p. 1841–8 (PMID 20351042, PMCID 2901972, DOI 10.1113/jphysiol.2010.188482)
  10. ↑ a et b « Nav1.1 localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons: a circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation », The Journal of Neuroscience, vol. 27, no 22,‎ , p. 5903–14 (PMID 17537961, PMCID 6672241, DOI 10.1523/JNEUROSCI.5270-06.2007)
  11. ↑ « Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytoin », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, no 15,‎ , p. 5507–12 (PMID 15805193, PMCID 556232, DOI 10.1073/pnas.0407346102, Bibcode 2005PNAS..102.5507T)
  12. ↑ a et b « Identification of the promoter region and the 5'-untranslated exons of the human voltage-gated sodium channel Nav1.1 gene (SCN1A) and enhancement of gene expression by the 5'-untranslated exons », Journal of Neuroscience Research, vol. 86, no 15,‎ , p. 3375–81 (PMID 18655196, DOI 10.1002/jnr.21790)
  13. ↑ « Messenger RNA coding for only the alpha subunit of the rat brain Na channel is sufficient for expression of functional channels in Xenopus oocytes », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 83, no 19,‎ , p. 7503–7 (PMID 2429308, PMCID 386747, DOI 10.1073/pnas.83.19.7503, Bibcode 1986PNAS...83.7503G)
  14. ↑ « Primary structure of the adult human skeletal muscle voltage-dependent sodium channel », Annals of Neurology, vol. 31, no 2,‎ , p. 131–7 (PMID 1315496, DOI 10.1002/ana.410310203)
  15. ↑ « Primary structure and functional expression of the human cardiac tetrodotoxin-insensitive voltage-dependent sodium channel », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 89, no 2,‎ , p. 554–8 (PMID 1309946, PMCID 48277, DOI 10.1073/pnas.89.2.554, Bibcode 1992PNAS...89..554G)
  16. ↑ Lossin, C. (2009). A catalog of SCN1A variants. Brain and Development, 31(2), 114–130. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2008.07.011
  17. ↑ a et b Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki‐Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M., … Inoue, Y. (2003). Mutations of sodium channel α subunit type 1 (SCN1A) in intractable childhood epilepsies with frequent generalized tonic–clonic seizures. Brain, 126(3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053
  18. ↑ Ohmori, I., Kahlig, K. M., Rhodes, T. H., Wang, D. W., & George, A. L. (2006). Nonfunctional SCN1A Is Common in Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. Epilepsia, 47(10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
  19. ↑ Kohrman, D. C., Smith, M. R., Goldin, A. L., Harris, J., & Meisler, M. H. (1996). A Missense Mutation in the Sodium Channel Scn8a Is Responsible for Cerebellar Ataxia in the Mouse Mutant jolting. Journal of Neuroscience, 16(19), 5993–5999.
  20. ↑ Bulman, D. E. (1997). Phenotype Variation and Newcomers in Ion Channel Disorders. Human Molecular Genetics, 6(10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679
  21. ↑ Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., & De Jonghe, P. (2001). De Novo Mutations in the Sodium-Channel Gene SCN1A Cause Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. American Journal of Human Genetics, 68(6), 1327–1332.
  22. ↑ Yu, F. H., Mantegazza, M., Westenbroek, R. E., Robbins, C. A., Kalume, F., Burton, K. A., … Catterall, W. A. (2006). Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nature Neuroscience, 9(9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754
  23. ↑ « Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 », Nature Genetics, vol. 24, no 4,‎ , p. 343–5 (PMID 10742094, DOI 10.1038/74159)
  24. ↑ « Functional effects of two voltage-gated sodium channel mutations that cause generalized epilepsy with febrile seizures plus type 2 », The Journal of Neuroscience, vol. 21, no 19,‎ , p. 7481–90 (PMID 11567038, PMCID 6762922, DOI 10.1523/jneurosci.21-19-07481.2001)
  25. ↑ « Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy », Neurology, vol. 60, no 12,‎ , p. 1961–7 (PMID 12821740, DOI 10.1212/01.wnl.0000069463.41870.2f)
  26. ↑ Lossin C, « SCN1A infobase » (consulté le ) : « compilation of genetic variations in the SCN1A gene that alter the expression or function of Nav1.1 »
  27. ↑ Robotham J, « Sick babies denied treatment in DNA row – », National News, Sidney Morning Herald – smh.com.au, (consulté le )
  28. ↑ « Interaction of muscle and brain sodium channels with multiple members of the syntrophin family of dystrophin-associated proteins », The Journal of Neuroscience, vol. 18, no 1,‎ , p. 128–37 (PMID 9412493, PMCID 6793384, DOI 10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998)

Autres références

[modifier | modifier le code]
  • « Ion channels and epilepsy », American Journal of Medical Genetics, vol. 106, no 2,‎ , p. 146–59 (PMID 11579435, DOI 10.1002/ajmg.1582)
  • « The role of sodium channels in cell adhesion », Frontiers in Bioscience, vol. 7, nos 1–3,‎ , p. 12–23 (PMID 11779698, DOI 10.2741/isom)
  • « Effect of localization of missense mutations in SCN1A on epilepsy phenotype severity », Neurology, vol. 63, no 2,‎ , p. 329–34 (PMID 15277629, DOI 10.1212/01.wnl.0000129829.31179.5b)
  • « Severe myoclonic epilepsy in infancy: clinical analysis and relation to SCN1A mutations in a Japanese cohort », Advances in Neurology, vol. 95,‎ , p. 103–17 (PMID 15508916)
  • « SCN1A mutations and epilepsy », Human Mutation, vol. 25, no 6,‎ , p. 535–42 (PMID 15880351, DOI 10.1002/humu.20178)
  • « International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels », Pharmacological Reviews, vol. 57, no 4,‎ , p. 397–409 (PMID 16382098, DOI 10.1124/pr.57.4.4)
  • « Differential expression of two sodium channel subtypes in human brain », FEBS Letters, vol. 303, no 1,‎ , p. 53–8 (PMID 1317301, DOI 10.1016/0014-5793(92)80476-W)
  • « Messenger RNA coding for only the alpha subunit of the rat brain Na channel is sufficient for expression of functional channels in Xenopus oocytes », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 83, no 19,‎ , p. 7503–7 (PMID 2429308, PMCID 386747, DOI 10.1073/pnas.83.19.7503, Bibcode 1986PNAS...83.7503G, lire en ligne)
  • « Localization of a putative human brain sodium channel gene (SCN1A) to chromosome band 2q24 », Cytogenetics and Cell Genetics, vol. 67, no 3,‎ , p. 178–86 (PMID 8062593, DOI 10.1159/000133818)
  • « A locus for febrile seizures (FEB3) maps to chromosome 2q23-24 », Annals of Neurology, vol. 46, no 4,‎ , p. 671–8 (PMID 10514109, DOI 10.1002/1531-8249(199910)46:4<671::AID-ANA20>3.0.CO;2-5)
  • « Neuronal sodium-channel alpha1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile seizures plus », American Journal of Human Genetics, vol. 68, no 4,‎ , p. 859–65 (PMID 11254444, PMCID 1275639, DOI 10.1086/319516)
  • « A novel SCN1A mutation associated with generalized epilepsy with febrile seizures plus--and prevalence of variants in patients with epilepsy », American Journal of Human Genetics, vol. 68, no 4,‎ , p. 866–73 (PMID 11254445, PMCID 1275640, DOI 10.1086/319524)
  • « Comparative distribution of voltage-gated sodium channel proteins in human brain », Brain Research. Molecular Brain Research, vol. 88, nos 1-2,‎ , p. 37–53 (PMID 11295230, DOI 10.1016/S0169-328X(00)00289-8)
  • « De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy », American Journal of Human Genetics, vol. 68, no 6,‎ , p. 1327–32 (PMID 11359211, PMCID 1226119, DOI 10.1086/320609)
  • « Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures », Neurology, vol. 57, no 4,‎ , p. 703–5 (PMID 11524484, DOI 10.1212/wnl.57.4.703)
  • « Partial and generalized epilepsy with febrile seizures plus and a novel SCN1A mutation », Neurology, vol. 57, no 12,‎ , p. 2265–72 (PMID 11756608, DOI 10.1212/wnl.57.12.2265)
  • « Autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus with missense mutations of the (Na+)-channel alpha 1 subunit gene, SCN1A », Epilepsy Research, vol. 48, nos 1-2,‎ , p. 15–23 (PMID 11823106, DOI 10.1016/S0920-1211(01)00313-8)

Liens externes

[modifier | modifier le code]