Shawn Pyfrom se fait connaître du grand public à partir de 2004 lorsqu'il est choisi pour interpréter, dans la série Desperate Housewives, le rôle récurrent d'Andrew Van de Kamp, le fils gay à l'adolescence difficile de Bree Van de Kamp, et où il figure en tant qu'acteur secondaire durant la première saison, avant que son personnage ne prenne de l'importance à partir de la deuxième saison. Dans la cinquième saison, il fait partie des personnages principaux. À partir de 2009, il est crédité comme guest star lors de la sixième saison de Desperate Housewives. En 2010 il reprend son rôle pour la septième saison.
Il apparaît également dans un film des studios Walt Disney, Raymond (The Shaggy Dog) aux côtés de Tim Allen et de Kristin Davis, et dans le film The Darkroom avec Erin Foster.
En 2017, pris d'affection pour la France, il emménage à Paris et projette de lancer sa propre marque de vêtement[8].
2001, 2003 : Division d'élite (The Division) : John Jr. à 15 ans (saison 1, épisode 12 : Faces in the Crowd) / Cory Kenner (saison 3, épisode 14 : Wish You Were Here)
2002 : Rocket Power (mini-série) : skateur (voix) (saison 3, épisode 2 : Home Sweet Home/What a Tangled Web We Ski)
2002 : Malcolm (Malcolm in the Middle) : Eddie (saison 3, épisode 21 : Réactions en chaîne)
2002 : State of Grace : Logan (saison 2, épisode 7 : The Expanding Universe, épisode 13 : Where the Boys Are, épisode 16 : Dating Games)
2003 : Oliver Beene : Bill (saison 1, épisode 7 : Divorce-o-Rama)
2004-2005 : Une famille presque parfaite (Still Standing) : Matthew Luke Halverson (saison 2, épisode 20 : Still Hangin' Out ; saison 3, épisode 14 : Still Drinking)