Spartéine

(7α,9α)-spartéine
Image illustrative de l’article Spartéine
Identification
Nom UICPA (6R,8S,10R,12S)- 7,15-diazatetracyclo [7.7.1.02,7.010,15] heptadecane
No CAS 90-39-1
No ECHA 100.001.808
Code ATC C01BA04
PubChem 7014
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C15H26N2  [Isomères]
Masse molaire[3] 234,380 3 ± 0,014 2 g/mol
C 76,87 %, H 11,18 %, N 11,95 %,
pKa 9,46 [1],[2]
Propriétés physiques
T° fusion 30,5 °C[4]
T° ébullition 325 °C
Solubilité dans l'eau : 3 g·L-1 à 22°C [4]
Écotoxicologie
DL50 960 mg·kg-1(rat,oral)
42 mg·kg-1 (rat, i.p.)

220 mg·kg-1(souris, oral)
36 mg·kg-1(souris, i.p.)

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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La spartéine, du grec sparton (corde), est un alcaloïde quinolizidinique présent dans de nombreuses plantes, notamment le genêt à balais (Cytisus scoparius) et le

Il possède des effets antiarythmiques de classe 1a[5],[6], c'est-à-dire un bloqueur des canaux sodiques des cardiomyocytes et a été utilisé dans cette indication sous forme de sulfate de spartéine jusqu'au début du XXe siècle. Il a également été utilisé en injection pendant les accouchements, afin d'activer les contractions de l'utérus[7] et est donc abortif donc déconseillé pendant la grossesse.

Il n'est pas approuvé pour l'utilisation humaine comme agent antiarythmique par la FDA (aux États-Unis) et est interdit en France comme ingrédient de préparations cosmétiques[8].

Il est également utilisé comme base chirale en chimie organique pour permettre une meilleure sélectivité des réactions, et comme ligand de la synthèse organique.

Historique

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La spartéine a été découverte par John Stenhouse en 1851 en étudiant l'action de l'acide nitrique sur plusieurs végétaux, dont le Genêt à balais, appelé à cette époque Spartium scoparium[9]. La formule chimique fut quant à elle résolue par Charles Gerhardt et Edmund James Mills en 1862[10],[11]

Le premier à étudier les effets biologiques de la spartéine fut Laborde qui, en 1885, étudie l'action de l'alcaloïde sur plusieurs animaux, notamment le cobaye et le chien, et en remarque l'action cardiotonique :

« L'action prédominante et élective de la spartéine sur le fonctionnement du cœur, dont elle parait augmenter à la fois l'intensité et la durée, ou mieux la persistance des contractions, se dégage donc »[12]

Après avoir été étudiée par de nombreux chimistes comme Charles Moureu et Amand Valeur en 1903[13],[14], la structure exacte de la spartéine a été établie par Georges R. Clemo et R.Raper en 1933[15] ce qui permit la première synthèse en 1950[16]

Anecdotiquement utilisé comme tonique dans des syndromes nerveux au tout début du XXe siècle[17], la spartéine est alors également étudiée pour faciliter le sevrage de la morphine[18],[19]

L'action de la spartéine sur l'utérus et son utilisation comme ocytocique, pour favoriser l'accouchement, a été découverte en 1939[20]. Elle est alors utilisée couramment en pratique gynécologique dès les années 1960[20],[21] malgré ses effets secondaires qui sont déjà connus : une publication de 1966 recense contractions excessives et parfois rupture de l'utérus, parfois hématome rétroplacentaire et mort fœtale et surtout une grande variabilité d'efficacité entre les patientes[22].

Du fait d'une trop grande toxicité, et bien que la recherche se poursuivre sur ses analogues[23] la spartéine a été retirée du marché[24] et n'est aujourd'hui plus utilisée en clinique.

Chimie et Pharmacologie

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Huile liquide à température ambiante du fait de son faible poids moléculaire et de son absence d'oxygène[25],[26], la spartéine est utilisée en sous forme de sulfate de spartéine.

Elle possède trois stéréoisomères : la spartéine, α-isospartéine et β-isospartéine possédant chacun deux énantiomères (+) et (-) .

Ces isomères sont variablement présents dans plusieurs espèces végétales. La spartéine est ainsi contenue dans les graines des plantes du genre lupinus comme Lupinus arboreus ou Lupinus luteus ainsi que dans de nombreuses légumineuses (Fabaceae)

Elle a un effet antiarythmique de classe 1a[5], c'est-à-dire qu'elle inhibe les canaux sodiques cardiaques conduisant à un effet stabilisant de membrane, diminuant la conduction électrique dans les cardiomyocytes et diminue ainsi le rythme cardiaque et la pression artérielle, ce qui explique son effet antiarythmique et son effet sur la contraction des fibres musculaires, notamment de l'utérus[27],[28].En effet, il provoque la contraction des fibres de l'endomètre, favorisant ses contractions[29]. Elle aurait également une action anticonvulsivante[30].

La spartéine a également été utilisée comme marqueur de l'activité métabolique du cytochrome CYP2D6[31]. Les études pharmacocinétiques montrent ainsi que l'oxydation de la spartéine en 17-oxo-spartéine présente un polymorphisme génétique lié à celui du CYP2D6 ; 6 à 9% de la population d'origine européenne présente une activité faible (métaboliseur lent). La quinidine, l'halopéridol et le moclobémide sont tous de puissants inhibiteurs du CYP2D6 et donc du métabolisme de la spartéine[32].

Toxicité

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Références

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  1. ↑ « Sparteine », sur drugfuture.com (consulté le ).
  2. ↑ « Sparteine », sur drugbank.com (consulté le ).
  3. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  4. ↑ a et b (en) « Sparteine », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
  5. ↑ a et b (en) J. Senges et L. Ehe, « Antiarrhythmic action of sparteine on direct and indirect models of cardiac fibrillation », Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, vol. 280, no 3,‎ , p. 265–274 (ISSN 1432-1912, DOI 10.1007/BF00501351, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) « NCATS Inxight Drugs — SPARTEINE », sur drugs.ncats.io (consulté le )
  7. ↑ «   », sur biam2.org (consulté le ).
  8. ↑ Arrêté du 6 février 2001 fixant la liste des substances qui ne peuvent entrer dans la composition des produits cosmétiques n° d'ordre 299 Annexe (partie1) https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000000391250
  9. ↑ Stenhouse, J. (1851). On the Action of Nitric Acid on Various, with a more Particular Examination of Spartium Scoparium, Linn. or Common Broom. Phil. Trans., 141, 413-431.
  10. ↑ (en) E. J. Mills, « I.—On sparteine », Journal of the Chemical Society, vol. 15, no 0,‎ , p. 1–8 (ISSN 0368-1769, DOI 10.1039/JS8621500001, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Alfred Houdé, « De la Spartéine », Comptes rendus des séances de la Société de biologie et de ses filiales,‎ séance du 21 novembre 1885, p. 690 (lire en ligne)
  12. ↑ Jean-Baptiste-Vincent Laborde, « Action Physiologique de la spartéine, prédominance de cette action sur le cœur », Comptes rendus des séances de la Société de biologie et de ses filiales,‎ séance du 21 novembre 1885 (lire en ligne)
  13. ↑ Ch. Moureu et A. Valeur, « Sur la spartéine : Caractères généraux ; action de quelques réducteurs, Journal de pharmacie et de chimie, 1903, p. 503-508 ; C. R. Hebd. Séances Acad. Sci., 1903, vol. 137, p. 194-196
  14. ↑ Ch. Moureu et A. Valeur, « Sur le sulfate de spartéine : composition ; dosage volumétrique », J. Pharm. Chim., 1903, p. 545-46
  15. ↑ Clemo, G. R., & Raper, R. (1933). 163. The lupin alkaloids. Part VII. The structure of lupanine and sparteine. Journal of the Chemical Society (Resumed), 644. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1933/jr/jr9330000644
  16. ↑ (en) E. Anet, G. K. Hughes et E. Ritchies, « A Synthesis of Sparteine », Nature, vol. 165, no 4184,‎ , p. 35–36 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/165035a0, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Nicolas Sueur, « Le traitement médicamenteux de l’angoisse collective à partir de la Première Guerre mondiale », Histoire, médecine et santé, no 19,‎ , p. 125–143 (ISSN 2263-8911, DOI 10.4000/hms.4879, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Oscar Jennings, « THE RELIEF OF THE MORPHIA CRAVING BY SPARTEINE AND NITRO-GLYCERINE. », The Lancet, originally published as Volume 1, Issue 3330, vol. 129, no 3330,‎ , p. 1278–1280 (ISSN 0140-6736, DOI 10.1016/S0140-6736(02)13108-4, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ Cooper JWA. THE TREATMENT OF MORPHINOMANIA BY THE “COMBINED” METHOD. Br Med J. 1910 Dec 24;2(2608):2007 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2336326/pdf/brmedj07888-0051a.pdf
  20. ↑ a et b (en) Mary Jane Gray, MD et Albert Plentl, PhD, MD, « Sparteine: A Review of Its Uses in Obstetrics », Obstetrics & Gynecology, vol. 11, no 2,‎ , p. 204-213 (lire en ligne)
  21. ↑ (en) Medical Bulletin of the European Command, Hq, 7th Medical Command, (lire en ligne)
  22. ↑ (en) Burritt W. Newton, Ralph C. Benson et Colin C. McCorriston, « Sparteine sulfate: A potent, capricious oxytocic », American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 94, no 2,‎ , p. 234–241 (ISSN 0002-9378, DOI 10.1016/0002-9378(66)90469-8, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Vaibhavkumar S. Gawali, Svilen Simeonov, Martina Drescher et Thomas Knott, « C2-Modified Sparteine Derivatives Are a New Class of Potentially Long-Acting Sodium Channel Blockers », ChemMedChem, vol. 12, no 22,‎ , p. 1819–1822 (DOI 10.1002/cmdc.201700568, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ « Federal Register :: Request Access », sur unblock.federalregister.gov (consulté le )
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  26. ↑ (en) PubChem, « Sparteine », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
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  28. ↑ (en) M. Wink, « Alkaloids: Toxicology and Health Effects », dans Encyclopedia of Food and Health, Academic Press, (ISBN 978-0-12-384953-3, lire en ligne), p. 106–114
  29. ↑ (en) S. Yamada, S. B. Gusberg, B. Walker et H. Jaffin, « Mechanism of action of sparteine sulfate on myometrial activity in vitro », American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 101, no 8,‎ , p. 1089–1095 (ISSN 0002-9378, DOI 10.1016/0002-9378(68)90354-2, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) Fridha Villalpando-Vargas et Laura Medina-Ceja, « Sparteine as an anticonvulsant drug: Evidence and possible mechanism of action », Seizure, vol. 39,‎ , p. 49–55 (ISSN 1059-1311, DOI 10.1016/j.seizure.2016.05.010, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ (en) Shogo Ozawa, Akiko Soyama, Mayumi Saeki et Hiromi Fukushima-Uesaka, « Ethnic Differences in Genetic Polymorphisms of CYP2D6, CYP2C19, CYP3As and MDR1/ABCB1 », Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 19, no 2,‎ , p. 83–95 (ISSN 1347-4367, DOI 10.2133/dmpk.19.83, lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ (en) « Sparteine », dans Meyler's Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition), Elsevier, (ISBN 978-0-444-53716-4, lire en ligne), p. 468