Wayne Federman a étudié à la Tisch School of the Arts. Il se lance ensuite dans le stand-up et se produit dans divers clubs de New York. À partir de la fin des années 1980, il apparait dans plusieurs publicités nationales, dans des talk shows, notamment en tant qu'invité régulier du Tonight Show, et dans plusieurs films et séries télévisées[1].
En tant que scénariste et écrivain, il a écrit une biographie de Pete Maravich en 2007, et il a été l'auteur du monologue principal de l'émission Late Night with Jimmy Fallon lors de la première saison de celle-ci, en 2009-2010[2].