Anxiopoetina

Non confundir con anxioxenina.
Identificadores
Símbolo ANGPT1
Entrez 284
HUGO 484
OMIM

601667

RefSeq NM_001146
UniProt Q15389
Outros datos
Locus Cr. 8 q22.3-8q23
Estrutura cristalina do dominio de unión ao receptor da anxiopoetina 2 humana.[1]
Identificadores
Símbolo ANGPT2
Entrez 285
HUGO 485
OMIM

601922

RefSeq NM_001147
UniProt O15123
Outros datos
Locus Cr. 8 p23

As anxiopoetinas[2] ou anxiopoietinas son proteínas que forman parte da familia dos factores de crecemento vasculares que exercen un papel na anxioxénese embrionaria e posnatal. A sinalización da anxiopoetina ten unha correspondencia directa coa anxioxénese, o proceso polo cal se forman novas arterias e veas a partir de vasos sanguíneos preexistentes. A anxioxénese prodúcese polo brote de novos vasos, migración e proliferación de células endoteliais, e desestabilización e estabilización dos vasos. Son responsables da ensamblaxe e desensamblaxe da cuberta endotelial do interior dos vasos sanguíneos.[3] As citocinas anxiopoetinas están implicadas no control da permeabilidade microvascular, vasodilatación e vasoconstrición por sinalización das células musculares lisas de arredor dos vasos.[4] Ata agora identificáronse catro anxiopoetinas: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3 e ANGPT4.[5]

Ademais, hai varias proteínas que están estreitamente relacionadas ou son similares a anxiopoetinas: ANGPTL1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7, ANGPTL8.[6]

A anxiopoetina 1 é fundamental para a maduración dos vasos, adhesión , migración e supervivencia celular. A anxiopoetina 2 promove a morte celular e perturba a vascularización. Porén, cando está en conxunción co factor de crecemento endotelial vascular ou VEGF, pode promover a neovascularización.[7]

Estrutura

[editar | editar a fonte]
Estrutura da proteína anxiopoetina. Consta do dominio superclúster N-terminal, a rexión enlazadora, o dominio enrolado central e o sitio de unión no C-terminal.

Estruturalmente, as anxiopoetinas teñen un dominio superclúster N-terminal, un dominio enrolado central, unha rexión enlazadora e un dominio relacionado co fibrinóxeno C-terminal responsable da unión entre o ligando e o receptor.[7] A anxiopoetina 1 é un polipéptido de 498 aminoácidos cun peso molecular de 57 kDa mentres que a anxiopoetina 2 consta de 496 aminoácidos.[8]

Só os multímeros activan os receptores

[editar | editar a fonte]

As anxiopoetinas 1 e 2 poden formar dímeros, trímeros e tetrámeros. Ademais, a anxiopoetina 1 ten a capacidade de forma multímeros de alta orde por medio do se dominio superclúster. Porén, non todas as estruturas poden interaccionar co receptor de tirosina quinase. O receptor só pode ser activado por tetrámeros ou multímeiros superiores.[7]

Mecanismo específico

[editar | editar a fonte]

Vía Tie

[editar | editar a fonte]

As interaccións colectivas entre anxiopoetinas, receptor de tirosina quinases, factor de crecemento endotelial vascular e os seus receptores forman as dúas vías de sinalización: Tie-1 e Tie-2. As vías dos dous recpetores noméanse como resultado do seu papel en ser mediadores de sinais celulares ao induciren a fosforilación de tirosinas específicas. Isto á súa vez inicia a unión e a activación de encimas intracelulares augas abaixo, un proceso chamado sinalización celular.

Tie-2

[editar | editar a fonte]

A sinalización de Tie-2/Ang-1 activa a β1-integrina e a N-cadherina en células LSK-Tie2+ e promove as interaccións das células nais hematopoéticas coa matriz extracelular e os seus compoñentes celulares. A anxiopoetina 1 promove a quiescencia das células nais hematopoéticas in vivo. Esta quiescencia ou ciclo celular lento das células nais hematopoéticas inducida pola sinalización de Tie-2/Ang-1 contribúe ao mantemento da capacidade de repoboación a longo prazo de ditas células nais e a protección do compartimento das células nais hematopoéticas de varios estreses celulares. A sinalización de Tie-2/Ang-1 xoga un papel fundamental porque é necesario para o mantemento a longo prazo e supervivencia das células nais hematopoéticas da medula ósea. No endósteo, a sinalización de Tie-2/Ang-1 exprésase predominantemente nos osteoblastos.[9] Aínda que se discute moito que os receptores TIE específicos sexan mediadores de sinais augas abaixo da vía de estimulación da anxioxénese, si está claro que TIE-2 ten a capacidade de activarse como resultado da unión de anxiopoetinas.

As proteínas anxiopoetinas 1 a 4 son ligandos para os receptores Tie-2. Tie-1 heterodimerízase con Tie-2 para aumentar e modular a transdución de sinais de Tie-2 para o desenvolvemento e maduración vascular. Estes receptores de tirosina quinases exprésanse tipicamente nas células endoteliais vsculares e macrófagos específicos para as respostas inmunitarias.[7] A anxiopoetina 1 é un factor de crecemento producido por células de soporte vascular, como os pericitos especializados nos riles e as células estreladas hepáticas (células de Ito) no fígado. Este factor de crecemento é tamén unha glicoproteína e funciona como un agonista para o receptor da tirosina en células endoteliais.[10] A anxiopoetina 1 e a sinalización de tirosina quinases son esenciais para regular o desenvolvemento dos vasos sanguíneos e a estabilidade dos vasos maduros.[10]

A expresión de anxiopoetina 2 en ausencia de factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) orixina a morte d célula endotelial e a regresión vascular.[11] O aumento dos niveis de Ang2 promove a anxioxénese tumoral, metástases e inflamación. Os medios que sexan efectivos para controlar a Ang2 na inflamación e o cancro deberían ter un valor clínico.[12] As anxiopoetinas, máis en conreto Ang-1 e Ang-2, funcionan man a man co VEGF na mediación da anxioxénese. Ang-2 funciona como antagonista de Ang-1 e promove a regresión das vasos se non está presente VEGF. Ang-2 funciona con VEGF facilitando a proliferación celular e a migración das células endoteliais.[13] Informouse de cambios na expresión de Ang-1, Ang-2 e VEGF no cerebro de ratas despois dunha isquemia cerebral.[14][15]

Sinalización da anxioxénese

[editar | editar a fonte]

As células endoteliais necesitan para migrar afrouxar as súas conexións endoteliais degradando a lámina basal e o armazón da matriz extracelular dos vasos sanguíneos. Estas conexións son un determinante clave da permeabilidade vascular e liberan os contactos das células periendoteliais, o cal é tamén un importante factor na estabilidade e madureza dos vasos. Despois de que se elimina a barreira física, baixo a influencia dos factores de crecemento VEGF con contribucións adicionais doutros factores como a anxiopoetina 1, as integrinas e quimiocinas xogan un papel esencial. VEGF e Ang-1 están implicadas na formación do tubo endotelial.[16]

Sinalización da permeabilidade vascular

[editar | editar a fonte]

As anxiopoetinas 1 e 2 son moduladores da permeabilidade endotelial e da función de barreira. As células endoteliais segregan anxiopoetina 2 para a sinalización autócrina mentres que as células parenquimáticas do tecido extravascular segregan anxiopoetina 2 sobre as células endotelaiis para a sinalización parácrina, a cal despois se une á matriz extracelular e é almacenada dentro das células endoteliais.[8]

Cancro

[editar | editar a fonte]

Propúxose a anxiopoetina 2 como biomarcador en varios tipos de cancros. Os niveis de expresión de anxiopoetina 2 son proporcionais ao estadio en que se encontre o cancro pulmonar de células pequenas e tamén o de células non pequenas. Tamén se indicou que exerce un papel na anxioxénese inducida nos carcinomas hepatocelular e endometrial. Nos experimentos realizados usando anticorpos bloqueantes para a anxiopoetina 2 observouse unha diminución das metástases en pulmóns e ganglios linfáticos.[17]

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]

A desregulación da anxiopoetina e da vía da tirosina quinase é común en enfermidades relacionadas co sangue, como a diabetes, malaria,[18] sepse e hipertensión pulmonar. Isto pode verse segundo as proporcións de anxiopoetina 2 e anxiopoetina 1 no soro sanguíneo. Concretamente, os niveis de anxiopoetinas proporcionan unha indicación para a sepse. As investigacións sobre a anxiopoetina 2 mostraron que está implicada no comezo do choque séptico. A combinación de febre e altos niveis de anxiopoetina 2 están correlacionados cunha maior perspectiva de desenvolver un choque séptico. Tamén se mostrou que os desequilibrios entre a sinalización de anxiopoetinas 1 e 2 poden actuar independentemente entre si. Un factor anxiopoetina pode sinalizar a un alto nivel mentres que o outro factor anxiopoetina permanece cunha sinalización de nivel basal.[3]

A anxiopoetina 2 prodúcena e almacénase nos corpos de Weibel-Palade das células endotelaiis e actúa como un antagonista da tirosina quinase TEK. Como resultado, promóvese a activación endotelial, desestabilización e inflamación. O seu papel durante a anixoxénese depende do Vegfa.[10]

Os niveis séricos da expresión de anxiopoetina 2 están asociados co crecemento do mieloma múltiple,[19] anxioxénese, e supervivencia global no carcinoma de células escamosas oral.[20] A anxiopoetina 2 circulante é un marcador para a enfermidade cardiovascular temperá en nenos con diálise crónica.[21] O herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi induce a liberación rápida de anxiopoetina 2 das células endoteliais.[22]

A anxiopoetina 2 está elevada en pacientes de anxiosarcoma.[23]

A sinalización de anxiopoetina é relevante tamén no tratamento do cancro. Durante o crecemento dun tumor, as moléculas proanxioxénicas e antianxioxénicas están en desequilibrio. O equilibrio altérase de maneira que se incrementa o número de moléculas proanxioxénicas. Son recrutadas anxiopoetinas xunto con VEGF e o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFs). Isto é relevante para o uso clínico no tratamento de cancros porque a inhibición da anixioxénese pode axudar a suprimir a proliferación de tumores.[24]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ PDB 1Z3U; Barton WA, Tzvetkova D, Nikolov DB (maio de 2005). "Structure of the angiopoietin-2 receptor binding domain and identification of surfaces involved in Tie2 recognition". Structure 13 (5): 825–32. PMID 15893672. doi:10.1016/j.str.2005.03.009. 
  2. ↑ No DRAG inclúense formas coa raíz poese como hematopoese, hematopoético, sen i, Definicións no Dicionario da Real Academia Galega e no Portal das Palabras para hematopoese.
  3. ↑ 3,0 3,1 Alves BE, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I, et al. (2010). "Imbalances in serum angiopoietin concentrations are early predictors of septic shock development in patients with post chemotherapy febrile neutropenia.". BMC Infect Dis 10: 143. PMC 2890004. PMID 20509945. doi:10.1186/1471-2334-10-143. 
  4. ↑ Scott F. Gilbert (10 de abril de 2010). Developmental Biology (Loose Leaf). Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1. 
  5. ↑ Valenzuela DM, Griffiths JA, Rojas J, Aldrich TH, Jones PF, Zhou H, McClain J, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Huang T, Papadopoulos N, Maisonpierre PC, Davis S, Yancopoulos GD (abril de 1999). "Angiopoietins 3 and 4: Diverging gene counterparts in mice and humans". Proc Natl Acad Sci U S A 96 (5): 1904–9. Bibcode:1999PNAS...96.1904V. PMC 26709. PMID 10051567. doi:10.1073/pnas.96.5.1904. 
  6. ↑ Santulli G (2014). "Angiopoietin-like proteins: a comprehensive look". Frontiers in Endocrinology 5: 4. PMC 3899539. PMID 24478758. doi:10.3389/fendo.2014.00004. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Fagiani E, Christofori G (2013). "Angiopoietins in angiogenesis.". Cancer Lett 328 (1): 18–26. PMID 22922303. doi:10.1016/j.canlet.2012.08.018. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Sarah Y. Yuan; Robert R. Rigor (30 de setembro de 2010). Regulation of Endothelial Barrier Function. Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6. 
  9. ↑ Arai, F. (July 11, 2008). "Quiescent stem cells in the niche". Stembook (Cambridge, MA: Harvard Stem Cell Institute). PMID 20614597. doi:10.3824/stembook.1.6.1. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Jeansson M, Gawlik A, Anderson G, Li C, Kerjaschki D, Henkelman M, et al. (2011). "Angiopoietin-1 is essential in mouse vasculature during development and in response to injury.". J Clin Invest 121 (6): 2278–89. PMC 3104773. PMID 21606590. doi:10.1172/JCI46322. 
  11. ↑ Harmey, Judith (2004). VEGF and cancer. Georgetown, Tex: Landes Bioscience/Eurekah.com New York, N.Y. Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0-306-47988-5. 
  12. ↑ Eklund L, Saharinen P (2013). "Angiopoietin signaling in the vasculature.". Exp Cell Res 319 (9): 1271–80. PMID 23500414. doi:10.1016/j.yexcr.2013.03.011. 
  13. ↑ Lim HS, Blann AD, Chong AY, Freestone B, Lip GY (2004). "Plasma vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1, and angiopoietin-2 in diabetes: implications for cardiovascular risk and effects of multifactorial intervention.". Diabetes Care 27 (12): 2918–24. PMID 15562207. doi:10.2337/diacare.27.12.2918. 
  14. ↑ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Temporal profile of Src, SSeCKS, and angiogenic factors after focal cerebral ischemia: correlations with angiogenesis and cerebral edema". Neurochem. Int. 58 (8): 872–9. PMC 3100427. PMID 21334414. doi:10.1016/j.neuint.2011.02.014. 
  15. ↑ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). "Src regulates angiogenic factors and vascular permeability after focal cerebral ischemia-reperfusion". Neuroscience 262: 118–28. PMC 3943922. PMID 24412374. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. 
  16. ↑ Félétou, M. (2011). "Chapter 2, Multiple Functions of the Endothelial Cells.". The Endothelium: Part 1: Multiple Functions of the Endothelial Cells—Focus on Endothelium-Derived Vasoactive Mediators. San Rafael, CA: Morgan & Claypool Life Sciences. 
  17. ↑ Akwii RG, Sajib MS, Zahra FT, Mikelis CM (maio de 2019). "Role of Angiopoietin-2 in Vascular Physiology and Pathophysiology". Cells 8 (5): 471. PMC 6562915. PMID 31108880. doi:10.3390/cells8050471. 
  18. ↑ A. O. Oluboyo; S. I. Chukwu; B. O. Oluboyo; O. O. Odewusi (2020). "Evaluation of angiopoietins 1 and 2 in malaria-infested children". Journal of Environmental and Public Health 2020: 1–5. PMC 7271246. PMID 32565839. doi:10.1155/2020/2169763. 
  19. ↑ Pappa CA, Tsirakis G, Samiotakis P, Tsigaridaki M, Alegakis A, Goulidaki N, et al. (2013). "Serum levels of angiopoietin-2 are associated with the growth of multiple myeloma.". Cancer Invest 31 (6): 385–9. PMID 23758184. doi:10.3109/07357907.2013.800093. 
  20. ↑ Li C, Sun CJ, Fan JC, Geng N, Li CH, Liao J, et al. (2013). "Angiopoietin-2 expression is correlated with angiogenesis and overall survival in oral squamous cell carcinoma.". Med Oncol 30 (2): 571. PMID 23649549. doi:10.1007/s12032-013-0571-2. 
  21. ↑ Shroff RC, Price KL, Kolatsi-Joannou M, Todd AF, Wells D, Deanfield J, et al. (2013). "Circulating angiopoietin-2 is a marker for early cardiovascular disease in children on chronic dialysis.". PLOS ONE 8 (2): e56273. Bibcode:2013PLoSO...856273S. PMC 3568077. PMID 23409162. doi:10.1371/journal.pone.0056273. 
  22. ↑ Ye FC, Zhou FC, Nithianantham S, Chandran B, Yu XL, Weinberg A, et al. (2013). "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus induces rapid release of angiopoietin-2 from endothelial cells.". J Virol 87 (11): 6326–35. PMC 3648120. PMID 23536671. doi:10.1128/JVI.03303-12. 
  23. ↑ Amo Y, Masuzawa M, Hamada Y, Katsuoka K (maio de 2004). "Observations on angiopoietin 2 in patients with angiosarcoma". Br. J. Dermatol. 150 (5): 1028–9. PMID 15149523. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05932.x. 
  24. ↑ Falcón BL, Hashizume H, Koumoutsakos P, Chou J, Bready JV, Coxon A, et al. (2009). "Contrasting actions of selective inhibitors of angiopoietin-1 and angiopoietin-2 on the normalization of tumor blood vessels.". Am J Pathol 175 (5): 2159–70. PMC 2774078. PMID 19815705. doi:10.2353/ajpath.2009.090391. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]