C-Src

SRC
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
Número EC2.7.10.2
LocusCr. 20 q11.23
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
6714 20779
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P12931 P05480
RefSeq
(ARNm)
NM_005417 NM_001025395
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_005408 NP_001020566
Localización (UCSC)
Cr. 20:
37.34 – 37.41 Mb 		Cr. 2:
157.42 – 157.47 Mb
PubMed (Busca)
6714


20779

A proteína c-Src (c significa celular e Src, sarcoma), tamén chamada protooncoxene tirosina quinase Src ou protooncoxene c-Src é unha tirosina quinase non receptora que nos humanos está codificada no xene SRC do cromosoma 20. Pertence á familia das quinases da familia Src e é similar ao xene da v-Src (Src viral) do virus do sarcoma de Rous. Contén un dominio SH2, un dominio SH3 e un dominio tirosina quinase. Deste xene atopáronse dúas variantes de transcrición que codifican a mesma proteína.[1]

A c-Src fosforila residuos de tirosina específicos noutras tirosina quinases. Xoga un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e crecemento celular. Sinalouse que un nivel elevado de actividade de c-Src está ligado á progresión do cancro ao promover outros sinais.[2] As mutacións en c-Src poderían estar implicadas na progresión maligna do cancro de colon. c-Src non debería confundirse con CSK (quinase Src C-terminal), un encima que fosforila c-Src no seu C-terminal e proporciona regulación negativa da actividade encimática de Src.

A c-Src descubrírona orixinalmente os científicos estadounidenses J. Michael Bishop e Harold E. Varmus, polo cal recibiron o premio Nobel de Medicina de 1989.[3]

Descubrimento

[editar | editar a fonte]

En 1979, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus descubriron que os polos normais posuían un xene que está estruturalmente relacionado con v-Src.[4] O xene celular normal recibiu o nome de c-src (src celular).[5] Este descubrimento cambiou o pensamento actual sobre o cancro desde un modelo no que o cancro era causado por unha substancia externa (un xene viral) a outro no que un xene que está normalmente presente na célula pode causar cancro. Crese que nalgún momento no pasado un virus ancestral incorporou por erro o xene c-Src que pertencía ao seu hóspede celular. Finalmente este xene normal mutou nun oncoxene de funcionamento anormal dentro do virus do sarcoma de Rous. Unha vez que o oncoxene se transfire de novo ao polo, pode orixinar cancro.

Estrutura

[editar | editar a fonte]

A familia Src de quinases consta de 9 membros, que son: c-Src, Yes, Fyn, Fgr, Yrk, Lyn, Blk, Hck e Lck.[6] A expresión destes membros da familia Src non é igual en todos os tecidos e tipos celulares. Src, Fyn e Yes exprésanse en todos os tipos celulares, mentres que os outros xeralmente se atopan en células hematopoéticas.[7][8][9][10]

A c-Src consta de 6 rexións funcionais: O dominio de homoloxía Src 4 (dominio SH4), a rexión única, o dominio SH3, o dominio SH2, o dominio catalítico e unha curta cola regulatoria.[11] Cando Src está inactivo, o grupo tirosina fosforilado na posición 527 interacciona co dominio SH2, que axuda a ao dominio SH3 a interaccionar co dominio linker flexible e así axuda a unidade inactiva estreitamente unida. A activación de c-Src causa a desfosforilación da tirosina 527. Isto induce alosterismo de longo rango pola dinámica de dominios proteicos, causando que a estrutura se desestabilice, resultando na apertura dos dominios SH3, SH2 e quinase e a autofosforilación do residuo de tirosina 416.[12][13][14]

A autofosforilación de Y416 así como a fosforilación de substratos de Src selecionados poténciase pola dimerización de c-Src.[15] A dimerización de c-Src é mediada pola interacción da rexión N-terminal miristoilada dun dos membros do dímero e o dominio quinase do outro membro.[15] Tanto o ácido mirístico unido ao N-terminal coma as secuencias peptídicas da rexión única están implicadas na interacción.[15] Dada a versatilidade inherente a esta rexión intrinsecamente desordenada, as fosforilacións multisitio, e a súa diverxencia dentro da familia, o dominio único probablemente funciona como un lugar de sinalización central que supervisa gran parte das actividades encimáticas e das funcións únicas das quinases da familia Src.[15]

A c-Src pode ser activada por moitas proteínas transmembrana como: receptores de adhesión, receptor tirosina quinases, receptores acoplados á proteína G e receptores de citocinas. A maioría dos estudos examinaron as receptor tirosina quinases e exemplos destes son a vía do receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR).

A Src contén polo menos tres dominios proteicos flexibles, que, xunto coa miristoilación, poden mediar na adhesión a membranas e determina a localización subcelular.[16]

Función

[editar | editar a fonte]

Este protooncoxene pode exercer un papel na regulación do desenvolvemento embrionario e no crecemento celular.

Cando se activa Src, promove a supervivencia, a anxioxénese, a proliferación e vías de invasión. Tamén regula factores anxioxénicos e a permeabilidade vascular despois da isquemia-reperfusión cerebral focal,[17][18] e regula a actividade da metaloproteínase de matriz 9 despois da hemorraxia cerebral.[19]

Papel no cancro

[editar | editar a fonte]

A activcaión da vía c-Src observouse nun 50% dos tumores de colon, fígado, pulmóns, glándula mamaria e páncreas.[20] Como a activación de c-Src conduce á promoción da supervivencia, anxioxénese, proliferación e vías de invasión, obsérvase o crecemento aberrante de tumores en cancros. Un mecanismo común consiste en que hai mutacións xenéticas que resultan no incremento da actividade ou a sobreexpresión de c-Src que orixina a activación constante de c-Src.

Cancro de colon

[editar | editar a fonte]

A actividade de c-Src foi ben caracterizada no cancro de colon. Atopouse wue a expresión de Src é de 5 a 8 veces maior en pólipos premalignos que na mucosa normal.[21][22][23] Os elevados niveis de c-Src tamén están en correlación con estadios avanzados do tumor, tamaño do tumor e potencial metastático dos tumores.[24][25]

Cancro de mama

[editar | editar a fonte]

O EGFR activa c-Src, mentres qie o EGF tamén incrementa a actividade de c-Src. Ademis, a sobreexpresión de c-Src incrementa a resposta de procesos mediados por EGFR. Así, tanto EGFR coma c-Src amentan mutuamente os seus efectos. Atopáronse niveis de expresión elevados de c-Src nos tecidos de cancro de mama humano comparados cos tecidos normais.[26][27][28]

A sobreexpresión do receptor 2 do factor de crecemento epidérmico humano (HER2), tamén coñecido como erbB2, está correlacionada cunha prognose peor do cancro de mama.[29][30] Así, c-Src desempeña un papel na progresión do tumor nos cancros de mama.

Cancro de próstata

[editar | editar a fonte]

Os membros da familia Src de quinases Lyn, Src e Fgr son ampliamente expresados en células de próstata malignas comparados con células normais de próstata.[31] Cando as células de próstata primarias son tratatdas con KRX-123, o cal é un inhibidor de Lyn, nas células in vitro reduciuse a súa proliferación, migración e potencial invsivo.[32] Así, o uso do inhibidor da tirosina quinase é unha vía posible para reducir a progresión dos cancros de próstata.

Como diana de drogas

[editar | editar a fonte]
Vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.

Desenvolvéronse para uso terapéutico varios inhibidores de tirosina quinases que teñen como diana a tirosina quinase c-Src (así como outras tirosina quinases relacionadas).[33] Un exemplo notable é dasatinib, que foi aprobado para o tratamento da leucemia mieloide crónica (CML) e leucemia linfocítica aguda cromosoma Filadelfia positiva.[34] Dasatinib está tamén en ensaios clínicos para o seu uso no linfoma non de Hodgkin, cancro de mama metastático e cancro de próstata. Outros fármacos inhibidores de tirosina quinases que están en ensaio clínico son bosutinib,[35] bafetinib, AZD-0530, XLl-999, KX01 e XL228.[2] Describiuse que o inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta a estabilidade da tirosina quinase Src e o crecemento de leucemias linfoblásticas agudas de células T e B. [36]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

O xene Src interacciona coas seguintes vías:

Supervivencia

[editar | editar a fonte]

Anxioxénese

[editar | editar a fonte]

Proliferación

[editar | editar a fonte]

Motilidade

[editar | editar a fonte]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ "Entrez Gene: SRC v-src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) viral oncogene homolog (avian)". 
  2. ↑ 2,0 2,1 Wheeler DL, Iida M, Dunn EF (July 2009). "The role of Src in solid tumors". Oncologist 14 (7): 667–78. PMC 3303596. PMID 19581523. doi:10.1634/theoncologist.2009-0009. 
  3. ↑ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989: J. Michael Bishop, Harold E. Varmus". Nobelprize.org. 1989-10-09. polo seu descubrimento da 'orixe celular de oncoxenes retrovirais' 
  4. ↑ Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). "Detection and enumeration of transformation-defective strains of avian sarcoma virus with molecular hybridization". Virology 76 (2): 675–84. PMID 190771. doi:10.1016/0042-6822(77)90250-1. 
  5. ↑ Oppermann H, Levinson AD, Varmus HE, Levintow L, Bishop JM (abril de 1979). "Uninfected vertebrate cells contain a protein that is closely related to the product of the avian sarcoma virus transforming gene (src)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (4): 1804–8. Bibcode:1979PNAS...76.1804O. PMC 383480. PMID 221907. doi:10.1073/pnas.76.4.1804. 
  6. ↑ Thomas SM, Brugge JS (1997). "Cellular functions regulated by Src family kinases". Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13: 513–609. PMID 9442882. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. 
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M, Xu L, Alitalo K, Liu ET (decembro de 1994). "Rak, a novel nuclear tyrosine kinase expressed in epithelial cells". Cell Growth Differ. 5 (12): 1347–55. PMID 7696183. 
  8. ↑ Lee J, Wang Z, Luoh SM, Wood WI, Scadden DT (xaneiro de 1994). "Cloning of FRK, a novel human intracellular SRC-like tyrosine kinase-encoding gene". Gene 138 (1–2): 247–51. PMID 7510261. doi:10.1016/0378-1119(94)90817-6. 
  9. ↑ Oberg-Welsh C, Welsh M (xaneiro de 1995). "Cloning of BSK, a murine FRK homologue with a specific pattern of tissue distribution". Gene 152 (2): 239–42. PMID 7835707. doi:10.1016/0378-1119(94)00718-8. 
  10. ↑ Thuveson M, Albrecht D, Zürcher G, Andres AC, Ziemiecki A (abril de 1995). "iyk, a novel intracellular protein tyrosine kinase differentially expressed in the mouse mammary gland and intestine". Biochem. Biophys. Res. Commun. 209 (2): 582–9. PMID 7733928. doi:10.1006/bbrc.1995.1540. 
  11. ↑ Arbesú M, Maffei M, Cordeiro TN, Teixeira JM, Pérez Y, Bernadó P, Roche S, Pons M (marzo de 2017). "The Unique Domain Forms a Fuzzy Intramolecular Complex in Src Family Kinases". Structure 25 (4): 630–640.e4. PMID 28319009. doi:10.1016/j.str.2017.02.011. 
  12. ↑ Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T (marzo de 1986). "Tyr527 is phosphorylated in pp60c-src: implications for regulation". Science 231 (4744): 1431–4. Bibcode:1986Sci...231.1431C. PMID 2420005. doi:10.1126/science.2420005. 
  13. ↑ Okada M, Nakagawa H (decembro de 1989). "A protein tyrosine kinase involved in regulation of pp60c-src function". J. Biol. Chem. 264 (35): 20886–93. PMID 2480346. doi:10.1016/S0021-9258(19)30019-5. 
  14. ↑ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (maio de 1991). "Cloning of a complementary DNA for a protein-tyrosine kinase that specifically phosphorylates a negative regulatory site of p60c-src". Nature 351 (6321): 69–72. Bibcode:1991Natur.351...69N. PMID 1709258. doi:10.1038/351069a0. 
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 Spassov DS, Ruiz-Saenz A, Piple A, Moasser MM (outubro de 2018). "A Dimerization Function in the Intrinsically Disordered N-Terminal Region of Src". Cell Rep 25 (2): 6449–463. PMC 6226010. PMID 30304684. doi:10.1016/j.celrep.2018.09.035. 
  16. ↑ Kaplan JM, Varmus HE, Bishop JM (marzo de 1990). "The src protein contains multiple domains for specific attachment to membranes". Molecular and Cellular Biology 10 (3): 1000–9. PMC 360952. PMID 1689455. doi:10.1128/mcb.10.3.1000. 
  17. ↑ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Temporal profile of Src, SSeCKS, and angiogenic factors after focal cerebral ischemia: correlations with angiogenesis and cerebral edema.". Neurochem. Int. 58 (8): 872–9. PMC 3100427. PMID 21334414. doi:10.1016/j.neuint.2011.02.014. 
  18. ↑ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2013). "Src regulates angiogenic factors and vascular permeability after focal cerebral ischemia-reperfusion.". Neuroscience 262 (3): 118–128. PMC 3943922. PMID 24412374. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. 
  19. ↑ Zhao X, Wu T, Chang CF, et al. (2015). "Toxic role of prostaglandin E2 receptor EP1 after intracerebral hemorrhage in mice.". Brain Behav. Immun. 46: 293–310. PMC 4422065. PMID 25697396. doi:10.1016/j.bbi.2015.02.011. 
  20. ↑ Dehm SM, Bonham K (abril de 2004). "SRC gene expression in human cancer: the role of transcriptional activation". Biochem. Cell Biol. 82 (2): 263–74. PMID 15060621. doi:10.1139/o03-077. 
  21. ↑ Bolen JB, Rosen N, Israel MA (November 1985). "Increased pp60c-src tyrosyl kinase activity in human neuroblastomas is associated with amino-terminal tyrosine phosphorylation of the src gene product". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (21): 7275–9. Bibcode:1985PNAS...82.7275B. PMC 390832. PMID 2414774. doi:10.1073/pnas.82.21.7275. 
  22. ↑ Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM, Eckhart W (June 1989). "pp60c-src activation in human colon carcinoma". J. Clin. Invest. 83 (6): 2025–33. PMC 303927. PMID 2498394. doi:10.1172/JCI114113.  Erro no estilo Vancouver: wikilink (Axuda)
  23. ↑ Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE (January 1993). "Increase in activity and level of pp60c-src in progressive stages of human colorectal cancer". J. Clin. Invest. 91 (1): 53–60. PMC 329994. PMID 7678609. doi:10.1172/JCI116200. 
  24. ↑ Aligayer H, Boyd DD, Heiss MM, Abdalla EK, Curley SA, Gallick GE (January 2002). "Activation of Src kinase in primary colorectal carcinoma: an indicator of poor clinical prognosis". Cancer 94 (2): 344–51. PMID 11900220. doi:10.1002/cncr.10221. 
  25. ↑ Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W (xaneiro de 1990). "Activation of the pp60c-src protein kinase is an early event in colonic carcinogenesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (2): 558–62. Bibcode:1990PNAS...87..558C. PMC 53304. PMID 2105487. doi:10.1073/pnas.87.2.558. 
  26. ↑ Ottenhoff-Kalff AE, Rijksen G, van Beurden EA, Hennipman A, Michels AA, Staal GE (setembro de 1992). "Characterization of protein tyrosine kinases from human breast cancer: involvement of the c-src oncogene product". Cancer Res. 52 (17): 4773–8. PMID 1380891. 
  27. ↑ Biscardi JS, Belsches AP, Parsons SJ (April 1998). "Characterization of human epidermal growth factor receptor and c-Src interactions in human breast tumor cells". Mol. Carcinog. 21 (4): 261–72. PMID 9585256. doi:10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N. 
  28. ↑ Verbeek BS, Vroom TM, Adriaansen-Slot SS, Ottenhoff-Kalff AE, Geertzema JG, Hennipman A, Rijksen G (decembro de 1996). "c-Src protein expression is increased in human breast cancer. An immunohistochemical and biochemical analysis". J. Pathol. 180 (4): 383–8. PMID 9014858. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N. 
  29. ↑ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (xaneiro de 1987). "Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene". Science 235 (4785): 177–82. Bibcode:1987Sci...235..177S. PMID 3798106. doi:10.1126/science.3798106. 
  30. ↑ Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A (maio de 1989). "Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer". Science 244 (4905): 707–12. Bibcode:1989Sci...244..707S. PMID 2470152. doi:10.1126/science.2470152. 
  31. ↑ Nam S, Kim D, Cheng JQ, Zhang S, Lee JH, Buettner R, Mirosevich J, Lee FY, Jove R (October 2005). "Action of the Src family kinase inhibitor, dasatinib (BMS-354825), on human prostate cancer cells". Cancer Res. 65 (20): 9185–9. PMID 16230377. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1731. 
  32. ↑ Chang YM, Bai L, Yang I (2002). "Survey of Src activity and Src-related growth and migration in prostate cancer lines". Proc Am Assoc Cancer Res 62: 2505a. 
  33. ↑ Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M (abril de 2012). "An update on dual Src/Abl inhibitors". Future Med Chem 4 (6): 799–822. PMID 22530642. doi:10.4155/fmc.12.29. 
  34. ↑ Breccia M, Salaroli A, Molica M, Alimena G (2013). "Systematic review of dasatinib in chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther 6: 257–65. PMC 3615898. PMID 23569389. doi:10.2147/OTT.S35360. 
  35. ↑ Amsberg GK, Koschmieder S (2013). "Profile of bosutinib and its clinical potential in the treatment of chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther 6: 99–106. PMC 3594007. PMID 23493838. doi:10.2147/OTT.S19901. 
  36. ↑ Mshaik R, Simonet J, Georgievski A, Jamal L, Bechoua S, Ballerini P, Bellaye PS, Mlamla Z, Pais de Barros JP, Geissler A, Francin PJ, Girodon F, Garrido C, Quéré R (marzo de 2021). "HSP90 inhibitor NVP-BEP800 affects stability of SRC kinases and growth of T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukemias". Blood Cancer J. 3 (11): 61. PMC 7973815. PMID 33737511. doi:10.1038/s41408-021-00450-2. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]