C4 (complemento)

Identificadores
Símbolo C4A
Entrez 720
HUGO 1323
OMIM

120810

RefSeq NM_007293
UniProt P0C0L4
Outros datos
Locus Cr. 6 p21.3
Identificadores
Símbolo C4B
Entrez 721
HUGO 1324
OMIM

120820

RefSeq NM_000592
UniProt P0C0L5
Outros datos
Locus Cr. 6 p21.3

O compoñente do complemento 4 (C4), en humanos, é unha proteína implicada no funcionamento do sistema do complemento, orixinado a partir do sistema do antíxeno leucocitario humano (HLA). Realiza varias funcións esenciais para a inmunidade, tolerancia e autoinmunidade xunto con outros numerosos compoñentes. Ademais, é un factor crucial para conectar as vías de recoñecemento de todo o sistema no seu conxunto de compleos antíxeno-anticorpo e outras proteínas efectoras da resposta inmunitaria innata. Un sistema do complemento gravemente disfuncional pode orixinar doenzas mortais e infeccións.[1] A expresión da proteína C4 pensábase que se explicaba cun modelo alélico simple de dous loci, o cal foi despois substituído polo modelo do complexo de xenes RCCX multimodular moito máis sofisticado, que contén formas longas e curtas dos xenes C4A ou C4B xeralmente dispostos en casetes RCCX en tándem con variación no número de copias, que en boa medida reflicte a variación nos niveis das súas respectivas proteínas.[2] Orixinalmente definido no contexto do sistema dos grupos sanguíneos Chido/Rodgers, o modelo xenético C4A-C4B está a investigarse polo seu posible papel no risco e desenvolvemento da esquizofrenia.

As proteínas parentais C4A e C4B (que constitúen C4) son clivadas dando lugar aos fragmentos C4b e C4a, que son os que actúan directamente nas reaccións do complemento.

Historia

[editar | editar a fonte]

Un dos primeiros estudos xenéticos sobre a proteína C4 identificou dous grupos sanguíneos no soro sanguíneo humano chamados grupos sanguíneos Chido/Rogers. O’Neill et al. demostraron que dous loci diferentes para C4 expresaban os distintos antíxenos Ch/Rg nas membranas dos eritrocitos.[3] As dúas proteínas, Ch e Rg, funcionan xuntas como un medio de interaccionar entre os complexos antíxeno-anticorpo e outros compoñentes do complemento.[4] Ademais, ambos os loci está ligados ao HLA, ou o análogo humano do complexo maior de histocompatibilidade (MHC polas súas siglas en inglés) no brazo curto do cromosoma 6, mentres que anteriormente se pensaba que se expresaban por medio de dous alelos codominantes dun só locus.[3][5] En estudos feitos con electroforese en xel, O’Neill et al. identificaron dúas variantes xenéticas: F, que significa a presenza (F+) ou ausencia (f0/ f0) de catro bandas de rápida (fast) mobilidade no xel, e S, que significa a presenza (S+) ou ausencia (s0/ s0) de catro bandas de mobilidade lenta (slow).[3] A homoxeneidade ou heteroxeneidade dos dous loci, coa adición destes xenes nulos (f0, s0), permite a duplicación/non-duplicación dos loci de C4.[6] Polo tanto, ao teren loci separados para C4, C4F e C4S (que posteriormente serían designados C4A ou C4B, respectivamente), poderían producir múltiples formas alélicas, orixinando un gran tamaño e variación no número de copias.[Cómpre referencia]

Dúas importantes contribucións a este estudo fixéronas Carroll e Porter, no seu estudo da clonación do xene C4 humano, onde mostraron que os seus seis clons contiñan o mesmo xene C4.[7] A proteína C4 constaba de 3 subunidades (α, β e γ) con pesos moleculares de ~95.000, 78.000 e 31.000, respectivamente e estaban as tres unidas por pontes disulfuro intercatenarias.[7][8][9][10] Nun estudo de Roos et al., as cadeas α das proteínas C4A e C4B eran lixeiramente diferentes (con pesos moleculares de ~96.000 e 94.000, respectivamente), o que probaba que realmente hai unha diferenza estrutural entre as dúas variantes.[9] Ademais, isto implicaba que a falta de actividade de C4 podia atribuírse a diferenzas estruturais entre as cadeas α.[9] Non obstante, Carroll e Porter demostraron que hai unha rexión de 1.500 bp que actúa como intrón na secuencia xenómica, que eles crían era a rexión C4d coñecida, un subproduto da actividade de C4.[7] Carroll et al. publicaron posteriormente que caracterizaran a estrutura e organización dos xenes de C4, que estaban situados na rexión HLA clase III e ligados cos xenes de C2 e do factor B no cromosoma.[11] Por medio de experimentos de mapado de restrición, análise de secuencias de nucleótidos e hibridación con C4A e C4B, atoparon que os dous xenes eran en realidade bastante similares pero con algunhas diferenzas.[11] Por exemplo, dectáronse polimorfismos dun só nucleótido, que supoñían diferenzas de clase entre C4A e C4B.[11] Ademais, as diferenzas de clase e alélicas afectarían ao funcionamento das proteínas C4 cos inmunocomplexos.[11] Finalmente, ao solaparen fragmentos clonados de ADNc, puideron determinar que os loci de C4, dunha lonxitude estimada de 16 quilobases (kb), están separados por 10 kb e aliñados a 30 kb do locus do factor B.[10][11]

Nese mesmo ano, estudos relacionados identificaron nunha rexión de 98 kb do cromosoma os catro xenes de clase III (que expresan C4A, C4B, C2 e factor B), os cales están estreitamente ligados, o que non permite que se produzan sobrecruzamentos entre eles.[10] Usando variantes proteicas visualizadas por electroforese, os catro xenes estruturais foron localizados entre HLA-B e HLA-D.[10] Verificaron o mapa molecular proposto no cal a orde dos xenes ía desde o factor B, a C4B, C4A e C2, sendo C2 o máis próximo a HLA-B.[10] Noutro estudo, Law et al. continuaron investigando, esta vez comparando as propiedades de C4A e C4B[12] usando métodos que incluían a incubación, diferentes niveis de pHs e o tratamento con metilamina, e ilustraron bioquimicamente as diferentes reactividades dos xenes C4.[12] O C4B reaccionaba moito máis eficientemente a pesar da diferenza de 7 kb entre C4A e C4B. En soro sanguíneo completo, os alelos de C4B funcionaban a unha taxa varias veces maior durante a actividade hemolítica, en comparación cos alelos de C4A.[12] Bioquimicamente, atoparon que C4A reaccionaba de forma máis continua con cadeas laterais dos aminoácidos dos anticorpos e antíxenos con grupos amino, mentres que o C4B reaccionaba mellor con grupos hidroxilo dos carbohidratos.[12] Así, analizando as diversas reactividades, propuxeron que o polimorfismo excepcional dos xenes C4 pode dar lugar a algunhas vantaxes biolóxicas (é dicir, a activación do complemento cunha variedade maior de complexos antíxeno-anticorpo formados en infeccións).[12]

Estrutura (cadeas alfa, beta e gamma)

[editar | editar a fonte]

C. Yu determinaron a secuencia completa do xene do compoñente do complemento humano C4A.[4] Atopouse que tiña 41 exóns, cun total de 1744 residuos (excluíndo a secuencia do grande intrón 9).[4] A proteína C4 sintetízase nunha soa cadea grande precursora, que despois sofre un corte proteolítico orixinando tres cadeas (que na orde en que están encadeadas son β-α-γ).[4]

A cadea β consta de 656 residuos, codificados polos exóns 1-16.[4] A característica máis salientable da cadea β é a presenza dun grande intrón, que ten de seis a sete quilobases de tamaño.[4] Está situado no primeiro locus (que codifica C4A) de todos os xenes de C4 e no segundo locus (que codifica C4B) só nun poucos xenes C4.[4] A cadea α consta dos residuos 661-1428, codificando os exóns 16-33.[4] Dento desta cadea, dous sitios de clivaxe marcados polos exóns 23 e 30 producen o fragmento C4d (onde están localizados o tioéster, os antíxenos Ch/Rg e residuos isotípicos); ademais, a maioría dos sitios polimórficos agrúpanse nesta rexión.[4] A cadea γ consta de 291 residuos, codificados nos exóns 33-41.[4] Polo momento, non se atopou ningunha función específica da cadea γ.[4]

Xenes modulares

[editar | editar a fonte]

Vaishnaw et al. trataron de identificar a rexión clave e os factores relacionados coa expresión co xene C4.[13] Concluíron que o sitio de unión Sp1 (situado de -59 a -49) exerce un importante papel en empezar con exactitude a transcrición basal de C4.[13] Coa utilización de ensaios de cambios de electromobilidade e análises de pegadas de ADNase I demostraron correlacións específicas ADN-proteína do promotor de C4 co factor nuclear 1, dúas caixas E (de -98 a -93 e de -78 a -73), e dominios de unión a Sp1.[13] Noutros estudos atopouse un terceiro sitio de caixa E.[14] Ademais, postulouse a presenza de retrovirus endóxenos na secuencia do xene que poderían ter un papel nos niveis de expresión de C4A e C4B humano e poden ter influencias regulatorias positivas ou negativas que afectan a transcrición de C4 xunto co variante ambiente xenético (dependente do compoñente xenético modular que estea presente).[14]

Neste último estudo, a estrutura bimodular que previamente se propuxera (C4A-C4B) foi substituída por unha estrutura cuadrimodular dun a catro segmentos discretos, que contén un ou máis módulos RP-C4-CYP21-TNX (RCCX).[2] O tamaño do xene C4A ou C4B pode ser de 21 kb (tamaño longo, L) ou 14,6 kb (tamaño curto, S ou short). Ademais, o xene C4 longo contén só un retrovirus endóxeno HERV-K(C4) no seu intrón 9 que causa a transcrición dun tramo extra de 6,36 kb, constituíndo así a secuencia “máis longa” do xene.[2][14] Por tanto, os xenes C4 teñen un complexo padrón de variación no tamaño do xene, número de copias e polimorfismos.[2][14] Exemplos destas estruturas mono-, bi-, tri- e cuadrimodulares son: L ou S (monomodular cun xene C4 longo ou curto), LL ou LS ou SS (bimodular cunha combinación de xenes L ou S en homocigose ou heterocigose), LLL ou LLS ou LSS (RCCX trimodular con tres xenes C4 L ou S), LLLL (estrutura cuadrimodular con catro xenes C4 L ou S).[14] Non todos os grupos estruturais aparecen coa mesma porcentaxe, posiblemente hai máis diferenzas en grupos étnicos separados. Por exemplo, a poboación caucasiana (branca) estudada mostrou ter un 69 % de casos de configuración bimodular (C4A-C4B, C4A-C4A ou C4B-C4B) e un 31 % de configuración trimodular (tamén dividido entre LLL como C4A-C4A-C4B ou LSS como C4A-C4B-C4B).[14] En canto ao polimorfismo na secuencia da proteína C4, atopáronse un total de 24 residuos polimórficos. Entre eles, a cadea β expresaba cinco, a cadea α 18 e a γ 1. Estes polimorfismos poden ser categorizados en grupos: 1) catro residuos isotípicos en posicións específicas, 2) determinantes antixénicos Ch/Rg en posicións específicas, 3) sitios de unión de C5, 4) residuos alélicos particulares.[14]

Ademais, o mesmo estudo identificou a expresión de transcritos do complemento C4 humano en múltiples tecidos. Os resultados dunha análise de northern blot, nos que se usou unha sonda C4d e unha sonda RD como control positivo, mostraron que o fígado contén a maioría dos transcritos do corpo.[14] Cantidades moderadas expresábanse tamén nas glándulas adrenais, tiroide e riles.[14]

Función e mecanismo

[editar | editar a fonte]
Dúas vías da fervenza do complemento.[15] Compoñentes e encimas das vías clásica e alternativa da fervenza do complemento, que proporcionan aos humanos e outros seres unha maneira complementaria para defenderse contra patóxenos invasores (ver texto). Non se mostran os elementos da vía da lectina.[16]

C4 (que pode ser C4A ou C4B) participa de forma directa en dúas das tres vías do complemento, a clásica e a da lectina; a terceira vía do complemento, a vía alternativa, desencadéase espontaneamente e iníciase cando C3b se une a microbios, mentres que as vías clásica e da lectina inícianse en resposta ao recoñecemento de certos carbohidratos dos microbios ou anticorpos unidos a eles.[16] As tres vías converxen nun paso común no cal a proteína do complemento C3 se cliva orixinando as proteínas C3a e C3b, o que dá lugar á vía lítica e á formación da ensamblaxe macromolecular de moitas proteínas denominada complexo de ataque á membrana (MAC polas súas siglas en inglés), que funciona como un poro na membrana do patóxeno atacado e causa alteracións na célula invasora e a súa lise final.[16]

Na vía clásica, o compoñente do complemento C1s, unha serina protease, é activada polos pasos de augas arriba da vía e realiza a clivaxe da proteína C4 nativa parental de ~200 kDa, composta por tres cadeas.[16]:288 Esta protease cliva C4 en dúas partes ou fragmentos, un péptido chamado C4a (pequeno de ~9 kDa e anafilotóxico), 3 unha proteína de maior peso molecular denominada C4b, duns 190 kDa.[17] A clivaxe de C4 resulta nun fragmento C4b que leva un grupo funcional tioéster [-S-C(O)-]. Nas estruturas parentais de C3 e C4 hai unha modificación proteica consistente nun anel de tionolactona que serve para conectar a cadea lateral tiol do aminoácido cisteína (Cys) da secuencia -Cys-Gly-Glu-Glx- cun grupo acilo da cadea lateral dunha glutamina (Glx aquí) que se encontra tres residuos de aminoácido augas abaixo;[17][18] despois da clivaxe, esta estrutura única de anel de tionolactona queda exposta na superficie da nova proteína C4b.[16][17][18] Debido á proximidade da superficie microbiana, algunhas porcións das proteínas C4b liberadas, con esta tionolactona reactiva, reaccionaban con cadeas laterais de aminoácidos nucleófilas e outros grupos da superficie celular do microbio alleo, orixinando a unión covalente da proteína C4b lixeiramente modificada a dita superficie celular, a través do residuo orixinal de Glx de C4.[16][17][18]

C4b ten máis funcións. Interacciona coa proteína C2; despois, a mesma protease mencionada antes, C1s, cliva C2 en dúas partes, denominadas C2a e C2b, das cales C2b se libera e C2a queda asociada con C4b, fomando o complexo C4b-C2a, o cal presenta unha actividade de protease cara á proteína C3, clivándoa, e seguidamente sepáranse C4b e C2a (e C4b pode unirse a outra proteína C2 e repetir o paso anterior outra vez).[16] Como C4b se rexenera e créase un ciclo, o complexo C4b-C2a con actividade de protease foi denominado convertase de C3.[16] A proteína C4b pode ser despois clivada dando C4c e C4d.[19]

Na vía da lectina as proteases MASP-1 e MASP-2 cortan os compoñentes do complemento C4 e C2 dando lugar a C4a, C4b, C2a e C2b. O compoñente do complemento C4b tende a unirse ás membranas celulares bacterianas. Se entón non é inactivado, combínase con C2a para formar a convertase de C3 clásica (C4bC2a) na superficie do patóxeno, diferente da convertase de C3 da vía alternativa (C3bBb). C4a actúa como unha potente citocina; C4a causa a desgranulación de mastocitos e basófilos.

Distinción entre C4A, C4B e C4a, C4b

[editar | editar a fonte]

O compoñente C4 pode estar constituído polas proteínas C4A ou C4B (os nomes de Uniprot son complemento C4-A[20] e complemento C4-B[21]), que están codificadas nos xenes C4A e C4B, respectivamente. Inicialmente transcríbense como un só polipéptido longo, que despois é clivado formando tres cadeas (α, β e γ), que se enlazan formando o C4 trímero.

Posteriormente, este trímero de C4 é clivado formando os fragmentos C4b e C4a, que son os que directamente funcionan nas reaccións do complemento. C4b pode ser clivado ulteriormente dando C4d e C4c.

Por tanto, C4A non é o mesmo que C4a, e C4B non é o mesmo que C4b.

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]
Modelo de xenes estruturais comúns e a súa posible contribución ao desenvolvemento da esquizofrenia.

O xene C4 está implicado en enfermidades como o lupus eritematoso sistémico. Tamén se investigou o seu papel no risco e desenvolveento da esquizofrenia. Nun estudo feito por Wu et al. no que se utilizou a reacción en cadea da polimerase en tempo real (rt-PCR) como ensaio para determinar a variación no número de copias ou a diversidade xenética de C4.[22] De acordo con estes resultados, os prognósticos, brotes e remisións serán máis doados de determinar. Os resultados mostran basicamente variantes no número de copias son o mecanismo da diversidade xenética. Os diferentes fenotipos resultantes da variedade xenética da proteína do complemento C4 inclúen unha ampla variedade de proteínas C4 de plasma ou soro entre dous isotipos —C4A e C4B— con moitos alotipos de proteínas que poden ter funcións fisiolóxicas únicas.[22] A variación no número de copias como fontes de diversidade xenética e está implicada na interacción xene-ambiente.[22]

Sekar et al. analizaron polimorfismos dun único nucleótido (SNP) de 40 cohortes en 22 países e en total en case 29.000 casos.[1] Atoparon que os niveis de expresión de C4A están fortemente correlacionados coa esquizofrenia.[1] Posiblemente, o incremento da expresión da proteína C4 debido a un padrón de variantes do xene C4, causa un indesexado incremento da poda sináptica (un efecto producido polas proteínas efectoras do sistema do complemento no cal participa C4).[23][1]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA (febreiro de 2016). "Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4". Nature 530 (7589): 177–83. Bibcode:2016Natur.530..177.. PMC 4752392. PMID 26814963. doi:10.1038/nature16549. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Yang Y, Chung EK, Zhou B, Blanchong CA, Yu CY, Füst G, Kovács M, Vatay A, Szalai C, Karádi I, Varga L (setembro de 2003). "Diversity in intrinsic strengths of the human complement system: serum C4 protein concentrations correlate with C4 gene size and polygenic variations, hemolytic activities, and body mass index". Journal of Immunology 171 (5): 2734–45. PMID 12928427. doi:10.4049/jimmunol.171.5.2734. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 O'Neill, Geoffrey J.; Yang, Soo Young; Tegoli, John; Dupont, Bo; Berger, Rachel (22 de xuño de 1978). "Chido and Rodgers blood groups are distinct antigenic components of human complement C4". Nature 273 (5664): 668–670. Bibcode:1978Natur.273..668O. PMID 78453. doi:10.1038/273668a0. 
  4. ↑ 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 Yu CY (febreiro de 1991). "The complete exon-intron structure of a human complement component C4A gene. DNA sequences, polymorphism, and linkage to the 21-hydroxylase gene". Journal of Immunology 146 (3): 1057–66. PMID 1988494. doi:10.4049/jimmunol.146.3.1057. 
  5. ↑ Francke U, Pellegrino MA (marzo de 1977). "Assignment of the major histocompatibility complex to a region of the short arm of human chromosome 6". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74 (3): 1147–51. Bibcode:1977PNAS...74.1147F. PMC 430627. PMID 265561. doi:10.1073/pnas.74.3.1147. 
  6. ↑ Olaisen B, Teisberg P, Nordhagen R, Michaelsen T, Gedde-Dahl T (xuño de 1979). "Human complement C4 locus is duplicated on some chromosomes". Nature 279 (5715): 736–7. Bibcode:1979Natur.279..736O. PMID 450123. doi:10.1038/279736a0. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Carroll MC, Porter RR (xaneiro de 1983). "Cloning of a human complement component C4 gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 80 (1): 264–7. Bibcode:1983PNAS...80..264C. PMC 393353. PMID 6572000. doi:10.1073/pnas.80.1.264. 
  8. ↑ Hall RE, Colten HR (abril de 1977). "Cell-free synthesis of the fourth component of guinea pig complement (C4): identification of a precursor of serum C4 (pro-C4)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74 (4): 1707–10. Bibcode:1977PNAS...74.1707H. PMC 430862. PMID 266210. doi:10.1073/pnas.74.4.1707. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 Roos MH, Mollenhauer E, Démant P, Rittner C (agosto de 1982). "A molecular basis for the two locus model of human complement component C4". Nature 298 (5877): 854–6. Bibcode:1982Natur.298..854R. PMID 6180321. doi:10.1038/298854a0. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 Carroll MC, Campbell RD, Bentley DR, Porter RR (1984). "A molecular map of the human major histocompatibility complex class III region linking complement genes C4, C2 and factor B". Nature 307 (5948): 237–41. Bibcode:1984Natur.307..237C. PMID 6559257. doi:10.1038/307237a0. 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Carroll MC, Belt T, Palsdottir A, Porter RR (setembro de 1984). "Structure and organization of the C4 genes". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 306 (1129): 379–88. Bibcode:1984RSPTB.306..379C. PMID 6149580. doi:10.1098/rstb.1984.0098. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 Law SK, Dodds AW, Porter RR (agosto de 1984). "A comparison of the properties of two classes, C4A and C4B, of the human complement component C4". The EMBO Journal 3 (8): 1819–23. PMC 557602. PMID 6332733. doi:10.1002/j.1460-2075.1984.tb02052.x. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Vaishnaw AK, Mitchell TJ, Rose SJ, Walport MJ, Morley BJ (maio de 1998). "Regulation of transcription of the TATA-less human complement component C4 gene". Journal of Immunology 160 (9): 4353–60. PMID 9574539. doi:10.4049/jimmunol.160.9.4353. 
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 14,6 14,7 14,8 Blanchong CA, Chung EK, Rupert KL, Yang Y, Yang Z, Zhou B, Moulds JM, Yu CY (marzo de 2001). "Genetic, structural and functional diversities of human complement components C4A and C4B and their mouse homologues, Slp and C4". International Immunopharmacology 1 (3): 365–92. PMID 11367523. doi:10.1016/s1567-5769(01)00019-4. 
  15. ↑ "Understanding the Immune System: How It Works" (PDF). NIH Publication No. 03–5423. U.S. Department Of Health And Human Services National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute. setembro de 2003. pp. 17–18. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2016-10-16. Consultado o 2016-02-20. 
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 16,3 16,4 16,5 16,6 16,7 Biedzka-Sarek, Marta; Skurnik, Mikael (2012). "Chapter 13: Bacterial Escape from the Complement System". En Locht, Camille; Simonet, Michel. Bacterial Pathogenesis: Molecular and Cellular Mechanisms. Norfolk, Reino Unido: Caister Academic Press. pp. 287–304. ISBN 978-1-904455-91-2. 
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 17,3 Law SK, Dodds AW (febreiro de 1997). "The internal thioester and the covalent binding properties of the complement proteins C3 and C4". Protein Science 6 (2): 263–74. PMC 2143658. PMID 9041627. doi:10.1002/pro.5560060201. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 Sepp A, Dodds AW, Anderson MJ, Campbell RD, Willis AC, Law SK (maio de 1993). "Covalent binding properties of the human complement protein C4 and hydrolysis rate of the internal thioester upon activation". Protein Science 2 (5): 706–16. PMC 2142499. PMID 8495193. doi:10.1002/pro.5560020502. 
  19. ↑ MacConmara, Malcolm P. (2013). "Recognition and Management of Antibody-Mediated Rejection" (PDF). The Immunology Report 10 (1): 6–10. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2014-03-07. Consultado o 2014-02-24. 
  20. ↑ Uniprot P0C0L4 · CO4B_HUMAN
  21. ↑ UniProt P0C0L5 · CO4B_HUMAN
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Wu YL, Savelli SL, Yang Y, Zhou B, Rovin BH, Birmingham DJ, Nagaraja HN, Hebert LA, Yu CY (setembro de 2007). "Sensitive and specific real-time polymerase chain reaction assays to accurately determine copy number variations (CNVs) of human complement C4A, C4B, C4-long, C4-short, and RCCX modules: elucidation of C4 CNVs in 50 consanguineous subjects with defined HLA genotypes". Journal of Immunology 179 (5): 3012–25. PMID 17709516. doi:10.4049/jimmunol.179.5.3012. 
  23. ↑ Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D, et al. (agosto de 2009). "Common variants conferring risk of schizophrenia". Nature 460 (7256): 744–7. Bibcode:2009Natur.460..744S. PMC 3077530. PMID 19571808. doi:10.1038/nature08186. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]