CD40

Molécula CD40, membro 5 da superfamilia do receptor TNF.

O CD40 (cluster de diferenciación 40)^[1] é unha proteína coestimulatoria que se encontra fundamentalmente na superficie das células presentadoras de antíxenos e que é necesaria para a súa activación. A unión de CD154 (CD40L) das células T_H ao CD40 activa as células presentadoras de antíxenos e induce diversos efectos. O xene que o codifica encóntrase no cromosoma 20 humano.

A súa deficiencia causa a síndrome hiper-IgM tipo 3.

Función

Este receptor proteico é membro da superfamilia do receptor TNF. É un receptor esencial para mediar unha ampla variedade de respostas inmunes e inflamatorias como o cambio de clase das inmunoglobulinas dependente de células T, o desenvolvemento das células B de memoria, e a formación de centros xerminais. O factor de transcrición de gancho AT AKNA regula coordinadamente a expresión deste receptor e do seu ligando, o cal pode ser importante en interaccións celulares homotípicas. As proteínas factores adaptadores asociadas ao receptor TNFR denominadas TRAF1, TRAF2, TRAF6 e posiblemente TRAF5 interaccionan con este receptor e serven como mediadoras da transdución de sinais. A interacción deste receptor e do seu ligando é necesaria para a actrivación microglial inducida polo beta-amiloide, e pénsase que é un dos eventos iniciais que ocorren na patoxénese da enfermidade de Alzheimer. Informouse da existencia de dous transcritos que son variantes de splicing alternativo do xene deste receptor que codifican distintas isoformas.^[2]

Efectos nas células e expresión

Nos macrófagos, o principal sinal para a activación é o IFN-γ das células T CD4 de tipo Th1. O sinal secundario é o CD40L (CD154) da célula T, que se une ao CD40 na superficie celular do macrófago. Como resultado, o macrófago expresa máis CD40 e receptores TNF na súa superficie, o que axuda a incrementar o nivel de activación. O incremento na activación dá lugar á indución de potentes substancias microbicidas no macrófago, como especies reactivas do oxíxeno e óxido nítrico, o que leva á destrución do microbio inxerido.

A célula B pode presentar antíxenos ás células T axudantes. Se unha célula T activada recoñece o péptido presentado pola célula B, o CD40L da célula T únese ao receptor CD40 da célula B, causando a activación das células B que estaban en repouso. A célula T tamén produce IL-4, que inflúe directamente na célula B. Como resultado desta estimulación neta, a célula B pode dividirse, facer un cambio de isotipo do anticorpo que produce, e diferenciarse en célula plasmática (o linfocito B activo secretor de anticorpos). O resultado final é que a célula B vai poder producir masivamente anticorpos específicos contra o antíxeno diana. As primeiras evidencias destes efectos foron que nos ratos deficientes en CD40 ou CD154, observouse que había pouco cambio de clase das inmunoglobulinas ou formación de centros xerminais, e as respostas inmunes estaban gravemente inhibidas.

A expresión do CD40 é diversa. O CD40 exprésase constitutivamente polas células presentadoras de antíxenos, como as células dendríticas, as células B e macrófagos. Pode tamén ser expresado polas células endoteliais, células musculares lisas, fibroblastos e células epiteliais.^[3] O CD40 tamén se expresa nunha gran variedade de células tumorais, como os linfomas de Hodgkin e non Hodgkin, mielomas e algúns carcinomas como os de nasofarinxe, vexiga, cérvix uterino, ril e ovario. O CD40 exprésase tamén nos precursores das células B da medula ósea, e hai algunhas evidencias de que as interaccións CD40-CD154 poden xogar un papel no control da hematopoese de células B.^[4]

Interaccións

A proteína CD40 presenta interaccións con TRAF2,^[5][6][7] TRAF3,^{[6][8][9][10]} TRAF6,^[6][10] TRAF5^[6][11] e TTRAP.^[12]

Notas

1. OMIM
2. "Entrez Gene: CD40 CD40 molecule, TNF receptor superfamily member 5". 
3. Chatzigeorgiou A, Lyberi M, Chatzilymperis G, Nezos A, Kamper E (2009). "CD40/CD40L signaling and its implication in health and disease". Biofactors 35 (6): 474–83. PMID 19904719. doi:10.1002/biof.62. 
4. Carlring, Jennifer; AlTaher HM, Clark S, Chen X, Latimer SL, Jenner T, Buckle AM, Heath AW (2011). "CD154-CD40 interactions in the control of B cell hematopoiesis". J.Leuk Biol 89 (5): 697–706. doi:10.1189/jlb.0310179. 
5. McWhirter, S M; Pullen S S, Holton J M, Crute J J, Kehry M R, Alber T (1999). "Crystallographic analysis of CD40 recognition and signaling by human TRAF2". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (15): 8408–13. ISSN 0027-8424. PMC 17529. PMID 10411888. doi:10.1073/pnas.96.15.8408. 
6. Tsukamoto, N; Kobayashi N, Azuma S, Yamamoto T, Inoue J (1999). "Two differently regulated nuclear factor κB activation pathways triggered by the cytoplasmic tail of CD40". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 96 (4): 1234–9. ISSN 0027-8424. PMC 15446. PMID 9990007. doi:10.1073/pnas.96.4.1234. 
7. Malinin, N L; Boldin M P, Kovalenko A V, Wallach D (1997). "MAP3K-related kinase involved in NF-kappaB induction by TNF, CD95 and IL-1". Nature (ENGLAND) 385 (6616): 540–4. ISSN 0028-0836. PMID 9020361. doi:10.1038/385540a0. 
8. Hu, H M; O'Rourke K, Boguski M S, Dixit V M (1994). "A novel RING finger protein interacts with the cytoplasmic domain of CD40". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 269 (48): 30069–72. ISSN 0021-9258. PMID 7527023. 
9. Ni, C Z; Welsh K, Leo E, Chiou C K, Wu H, Reed J C, Ely K R (2000). "Molecular basis for CD40 signaling mediated by TRAF3". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 97 (19): 10395–9. ISSN 0027-8424. PMC 27035. PMID 10984535. doi:10.1073/pnas.97.19.10395. 
10. Roy, N; Deveraux Q L, Takahashi R, Salvesen G S, Reed J C (1997). "The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases". EMBO J. (ENGLAND) 16 (23): 6914–25. ISSN 0261-4189. PMC 1170295. PMID 9384571. doi:10.1093/emboj/16.23.6914. 
11. Ishida, T K; Tojo T, Aoki T, Kobayashi N, Ohishi T, Watanabe T, Yamamoto T, Inoue J (1996). "TRAF5, a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor family protein, mediates CD40 signaling". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 93 (18): 9437–42. ISSN 0027-8424. PMC 38446. PMID 8790348. doi:10.1073/pnas.93.18.9437. 
12. Pype, S; Declercq W, Ibrahimi A, Michiels C, Van Rietschoten J G, Dewulf N, de Boer M, Vandenabeele P, Huylebroeck D, Remacle J E (2000). "TTRAP, a novel protein that associates with CD40, tumor necrosis factor (TNF) receptor-75 and TNF receptor-associated factors (TRAFs), and that inhibits nuclear factor-kappa B activation". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (24): 18586–93. ISSN 0021-9258. PMID 10764746. doi:10.1074/jbc.M000531200. 

Véxase tamén

Bibliografía

• Parham, Peter (2004). The Immune System (2nd ed.). Garland Science. pp. 169–173. ISBN 0-8153-4093-1. 
• Coico R, Sunshine G, and Benjamin E (2003). Immunology: A Short Course. p. 97. 
• Clark EA (1991). "CD40: a cytokine receptor in search of a ligand". Tissue Antigens 36 (1): 33–6. PMID 1701063. doi:10.1111/j.1399-0039.1990.tb01795.x. 
• Banchereau J; Bazan F; Blanchard D; et al. (1994). "The CD40 antigen and its ligand". Annu. Rev. Immunol. 12: 881–922. PMID 7516669. doi:10.1146/annurev.iy.12.040194.004313. 
• van Kooten C, Banchereau J (2000). "CD40-CD40 ligand". J. Leukoc. Biol. 67 (1): 2–17. PMID 10647992. 
• Schattner EJ (2003). "CD40 ligand in CLL pathogenesis and therapy". Leuk. Lymphoma 37 (5–6): 461–72. PMID 11042507. doi:10.3109/10428190009058499. 
• Bhushan A, Covey LR (2002). "CD40:CD40L interactions in X-linked and non-X-linked hyper-IgM syndromes". Immunol. Res. 24 (3): 311–24. PMID 11817328. doi:10.1385/IR:24:3:311. 
• Cheng G, Schoenberger SP (2002). "CD40 signaling and autoimmunity". Curr. Dir. Autoimmun. Current Directions in Autoimmunity 5: 51–61. ISBN 3-8055-7308-1. PMID 11826760. doi:10.1159/000060547. 
• Dallman C, Johnson PW, Packham G (2003). "Differential regulation of cell survival by CD40". Apoptosis 8 (1): 45–53. PMID 12510151. doi:10.1023/A:1021696902187. 
• O'Sullivan B, Thomas R (2004). "Recent advances on the role of CD40 and dendritic cells in immunity and tolerance". Curr. Opin. Hematol. 10 (4): 272–8. PMID 12799532. doi:10.1097/00062752-200307000-00004. 
• Benveniste EN, Nguyen VT, Wesemann DR (2004). "Molecular regulation of CD40 gene expression in macrophages and microglia". Brain Behav. Immun. 18 (1): 7–12. PMID 14651941. doi:10.1016/j.bbi.2003.09.001. 
• Xu Y, Song G (2005). "The role of CD40-CD154 interaction in cell immunoregulation". J. Biomed. Sci. 11 (4): 426–38. PMID 15153777. doi:10.1159/000077892. 
• Contin C; Couzi L; Moreau JF; et al. (2004). "[Immune dysfuntion of uremic patients: potential role for the soluble form of CD40]". Néphrologie 25 (4): 119–26. PMID 15291139.