Esfingosina-1-fosfato

S1P redirixe aquí. Para a protease do sitio-1 ver MBTPS1
Esfingosina-1-fosfato
Fórmula esquelética da esfingosina-1-fosfato
Modelo de recheo de espazos do anión da esfingosina-1-fosfato
Outros nomes

PIN: (2S,3R,4E)-2-Amino-3-hidroxioctadec-4-en-1-il dihidroxeno fosfato

Identificadores
Número CAS 26993-30-6
PubChem 5283560
ChemSpider 4446673
UNII YVE187NJ1U
KEGG C06124
MeSH sphingosine-1-phosphate
ChEBI CHEBI:37550
ChEMBL CHEMBL225155
Ligando IUPHAR 911
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular C18H38NO5P
Masa molecular 379,472

Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

A esfingosina-1-fosfato (S1P) é un esfingolípido que intervén na sinalización celular, tamén chamado lisoesfingolípido ou mediador lípido bioactivo. Os esfingolípidos son unha clase de lípidos caracterizados por ter un aminoalcohol alifático especial, a esfingosina.

Produción

[editar | editar a fonte]

A S1P fórmase a partir dunha ceramida,[1] que está composta dunha esfingosina e un ácido graxo. A ceramidase, un encima que está presente principalmente na membrana plasmática, converte a ceramida en esfingosina.[1] A esfingosina é despois fosforilada polos isoencimas da esfingosina quinase (SK).[2] Identificáronse dous isoencimas: SK1 e SK2.[3][4][5] Estes dous encimas teñen diferente distribución nos tecidos. A SK1 exprésase intensamente no bazo, pulmóns e leucocitos,[3] mentres que a SK2 exprésase fortemente no fígado e riles.[3] A SK2 está localizada principalmente nas mitocondrias, núcleo e o retículo endoplasmático, mentres que a SK1 localízase principalmente no citoplasma e na membrana plasmática.[6][7][8]

Metabolismo e degradación

[editar | editar a fonte]

A S1P pode ser desfosforilada a esfingosina por esfingosina fosfatases e pode ser degradada irreversiblemente polo encima esfingosina fosfato liase.

Función

[editar | editar a fonte]

A S1P é un mediador lipídico transportado polo sangue en asociación con lipoproteínas como a lipoproteína de alta densidade (HDL).[9] É menos abundante nos fluídos dos tecidos. Isto denomínase gradiente de S1P, o cal significa que ten importancia biolóxica no tráfico de células inmunitarias.

Orixinalmente pensouse que era un segundo mensaxeiro intracelular, pero en 1998 descubriuse que era un ligando extracelular para o receptor acoplado á proteína G S1PR1. Agora sábese que os receptores de esfingosina-1-fosfato (receptores de S1P) son membros da familia do receptor de lisofosfolípido. Ata agora describíronse cinco. A maioría dos efectos biolóxicos da S1P son mediados por sinalización por medio de receptores da superficie celular.

Aínda que a S1P é importante en todo o corpo humano, é un regulador maior dos sistemas inmunitario e vascular. Ademais, podería ser relevante na pel. No sistema vascular a S1P regula a anxioxénese, a estabilidade vascular e a permeabilidade. No sistema inmunitario é agora recoñecido como un regulador importante do tráfico de células T e B. A interacción da S1P co seu receptor S1PR1 é necesaria para a saída de células inmunes dos órganos linfoides (como o timo e os ganglios linfáticos) cara aos vasos linfáticos. A inhibición dos receptores da S1P é esencial para a inmunomodulación. A S1P suprime directamente a resposta mediada polo TLR das células T.[10]

Un equipo de investigación do Weill Cornell Medical College, descubriu que os glóbulos vermellos, ademais de transportaren oxíxeno, interveñen nunha segunda función vital: a anxioxénese. Dado o seu papel na creación de novos vasos sanguíneos, recoñécese que a S1P é vital para a saúde humana e intervén nalgunhas doenzas, como o cancro. E, aínda que a S1P é transportada polo sangue, ninguén se decatara ata este estudo que a S1P é subministrada polos glóbulos vermellos para controlar o crecemento dos vasos sanguíneos.

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]

Os niveis de S1P (entre 5–40 μmol/L) están regulados á alza de 5 a 10 veces en ascites de pacientes de cancro ovárico. A S1P nesta concentración fisiolóxica estimula a migración e invasión de células de cancro ovárico epitelial, pero inhibe a migración de células epiteliais da superficie do ovario normais.[11] Máis do 90 % dos cancros ováricos orixínanse a partir do epitelio ovárico. Polo tanto, a S1P extracelular podería ter un importante papel na progresión do cancro ao promover a migración de células de cancro ovárico.

A ozonización do sangue humano está asociada co incremento das concentracións de S1P no plasma.[12]

Ademais, a S1P modula a proliferación de células da pel, concretamente dos queratinocitos[13] mentres que cos fibroblastos funciona de forma diferente. Mentres que a S1P suprime a proliferación epidérmica como fan os glicocorticoides, difire deles, xa que a proliferación dos fibroblastos dérmicos non é reducida. De feito, a S1P incluso activa a produción de proteínas da matriz extracelular derivadas de fibroblastos.

Como fármaco

[editar | editar a fonte]

A administración de S1P protexe os ovocitos dos axentes quimioterápicos in vitro,[14][15][16] así como in vivo da radioterapia e quimioterapia,[14][17][18][19] que doutro modo inducen a apoptose das células. A S1P protexeu os tecidos ováricos de xenoenxertos en modelos de ratos de SCID da atresia inducida pola radiación.[19] En modelos animais estes ovocitos protexidos foron utilizados para producir fillos sans.[17][20] As radioterapias e quimioterapias poden causar a apoptose de folículos ováricos, causando a insuficiencia ovárica prematura,[21] e así a S1P é de grande interese para a preservación da fertilidade.[22] Porén, o seu mecanismo de inhibir a vía apoptótica da esfingomielina pode tamén interferir coa acción apoptótica dos fármacos quimioterápicos.[23]

Debido á súa acción sobre as células epidérmicas, a S1P foi considerada un ingrediente farmacéutico activo para as enfermidades da pel hiperproliferativas, en particular, psoríase e acne.[24]

Como diana de fármacos

[editar | editar a fonte]

Lpath Inc produciu e optimizou un anticorpo monoclonal anti-S1P chamado Sphingomab. Sphingomab pode absorber a S1P do fluído extracelular, co que diminúe a concentración efectiva de S1P.[25]

Sonepcizumab é un anticorpo monoclonal experimental anti-S1P que estivo en ensaios clínicos en fase II para o carcinoma de célula renal.[26] Sonepcizumab (LT1009) como ASONEP (para a inxección intravenosa) foi estudado para tumores sólidos.[27] Como iSONEP, unha formulación de inxección intravitrea, foi estudado para a dexeneración macular relacionada coa idade.[28]

Receptores de S1P como dianas de fármacos

[editar | editar a fonte]

Hai 5 tipos de receptor de esfingosina-1-fosfato, denominados S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 e S1PR5.

Moduladores do receptor de S1P

[editar | editar a fonte]

O fármaco fingolimod (FTY720), que agoniza o receptor de S1P,[29] impide que os linfocitos autoinmunes se movan dos órganos linfoides e pasen ao sistema nervioso central. En ensaios clínicos en fase III reduce as recaídas e mellora outros resultados na esclerose múltiple.[30][31] A S1P, así como FTY720, teñen propiedades antinflamatorias a baixas concentracións e impiden as interaccións monocito:endotelio na aorta, posiblemente por medio do receptor S1PR1.[32][33] O agonista do receptor de S1P etrasimod induce a remisión en pacientes con colite ulcerativa.[34]

ONO-4641 (un fármaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) é un agonista do receptor de S1P, que mantén os linfocitos nos ganglios linfáticos e, polo tanto, inhibe a infiltración de linfocitos nas lesións. O compoñente espérase que sexa un fármaco efevtivo no tratamento de enfermidades autoinmunes.[35]

Ozanimod é un agonista dos receptores S1PR1 e S1PR5.[36] e foi estudado para varias formas de esclerose múltiple.[37]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 Mendelson, Karen; Evans, Todd; Hla, Timothy (2014-01-01). "Sphingosine 1-phosphate signalling". Development 141 (1): 5–9. ISSN 0950-1991. PMC 3865745. PMID 24346695. doi:10.1242/dev.094805. 
  2. ↑ Spiegel, Sarah; Milstien, Sheldon (2007-01-26). "Functions of the multifaceted family of sphingosine kinases and some close relatives". The Journal of Biological Chemistry 282 (4): 2125–2129. ISSN 0021-9258. PMID 17135245. doi:10.1074/jbc.R600028200. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Liu, H.; Sugiura, M.; Nava, V. E.; Edsall, L. C.; Kono, K.; Poulton, S.; Milstien, S.; Kohama, T.; Spiegel, S. (2000-06-30). "Molecular cloning and functional characterization of a novel mammalian sphingosine kinase type 2 isoform". The Journal of Biological Chemistry 275 (26): 19513–19520. ISSN 0021-9258. PMID 10751414. doi:10.1074/jbc.M002759200. 
  4. ↑ Maceyka, Michael; Sankala, Heidi; Hait, Nitai C.; Le Stunff, Hervé; Liu, Hong; Toman, Rachelle; Collier, Claiborne; Zhang, Min; Satin, Leslie S.; Merrill, Alfred H.; Milstien, Sheldon (2005-11-04). "SphK1 and SphK2, sphingosine kinase isoenzymes with opposing functions in sphingolipid metabolism". The Journal of Biological Chemistry 280 (44): 37118–37129. ISSN 0021-9258. PMID 16118219. doi:10.1074/jbc.M502207200. 
  5. ↑ Liu, Hong; Chakravarty, Debyani; Maceyka, Michael; Milstien, Sheldon; Spiegel, Sarah (2002). "Sphingosine kinases: a novel family of lipid kinases". Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 71: 493–511. ISBN 9780125400718. ISSN 0079-6603. PMID 12102559. doi:10.1016/s0079-6603(02)71049-0. 
  6. ↑ Strub, Graham M.; Paillard, Melanie; Liang, Jie; Gomez, Ludovic; Allegood, Jeremy C.; Hait, Nitai C.; Maceyka, Michael; Price, Megan M.; Chen, Qun; Simpson, David C.; Kordula, Tomasz (febreiro de 2011). "Sphingosine-1-phosphate produced by sphingosine kinase 2 in mitochondria interacts with prohibitin 2 to regulate complex IV assembly and respiration". FASEB Journal 25 (2): 600–612. ISSN 1530-6860. PMC 3023391. PMID 20959514. doi:10.1096/fj.10-167502. 
  7. ↑ Adams, David R.; Pyne, Susan; Pyne, Nigel J. (maio de 2016). "Sphingosine Kinases: Emerging Structure-Function Insights" (PDF). Trends in Biochemical Sciences 41 (5): 395–409. ISSN 0968-0004. PMID 27021309. doi:10.1016/j.tibs.2016.02.007. 
  8. ↑ Fukuda, Yu; Kihara, Akio; Igarashi, Yasuyuki (2003-09-12). "Distribution of sphingosine kinase activity in mouse tissues: contribution of SPHK1". Biochemical and Biophysical Research Communications 309 (1): 155–160. ISSN 0006-291X. PMID 12943676. doi:10.1016/s0006-291x(03)01551-1. 
  9. ↑ Sattler K, Levkau B (maio de 2009). "Sphingosine-1-phosphate as a mediator of high-density lipoprotein effects in cardiovascular protection". Cardiovascular Research 82 (2): 201–11. PMID 19233866. doi:10.1093/cvr/cvp070. 
  10. ↑ Sharma, N; et al. (2013). "Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8 secretion from human T cells.". J Leukoc Biol 93 (4): 521–528. PMID 23345392. doi:10.1189/jlb.0712328. 
  11. ↑ Wang, D; et al. (2008). "S1P differentially regulates migration of human ovarian cancer and human ovarian surface epithelial cells.". Mol Cancer Ther 7 (7): 1993–2002. PMC 2649755. PMID 18645009. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0088. 
  12. ↑ Boczkowska-Radziwon, B; Chabowska, AM; Blachnio-Zabielska, A; Lukaszuk, B; Lipska, A; Chabowski, A; Radziwon, P (abril de 2015). "Ozonation of human blood increases sphingosine-1-phosphate in plasma.". Journal of Physiology and Pharmacology 66 (2): 267–72. PMID 25903957. 
  13. ↑ Manggau M, Kim DS, Ruwisch L, et al. (novembro de 2001). "1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 protects human keratinocytes from apoptosis by the formation of sphingosine-1-phosphate". The Journal of Investigative Dermatology 117 (5): 1241–9. PMID 11710939. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01496.x. 
  14. ↑ 14,0 14,1 Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. (outubro de 2000). "Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy". Nature Medicine 6 (10): 1109–14. PMID 11017141. doi:10.1038/80442. 
  15. ↑ Jurisicova A, Lee HJ, D'Estaing SG, Tilly J, Perez GI (setembro de 2006). "Molecular requirements for doxorubicin-mediated death in murine oocytes". Cell Death and Differentiation 13 (9): 1466–74. PMID 16439991. doi:10.1038/sj.cdd.4401819. 
  16. ↑ Perez, Gloria I.; Knudson, C. Michael; Leykin, Lucy; Korsmeyer, Stanley J.; Tilly, Jonathan L. (1 de novembro de 1997). "Apoptosis-associated signaling pathways are required for chemotherapy-mediated female germ cell destruction". Nature Medicine 3 (11): 1228–1232. PMID 9359697. doi:10.1038/nm1197-1228. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Paris F, Perez GI, Fuks Z, et al. (setembro de 2002). "Sphingosine 1-phosphate preserves fertility in irradiated female mice without propagating genomic damage in offspring". Nature Medicine 8 (9): 901–2. PMID 12205432. doi:10.1038/nm0902-901. 
  18. ↑ Kaya H, Desdicioglu R, Sezik M, et al. (marzo de 2008). "Does sphingosine-1-phosphate have a protective effect on cyclophosphamide- and irradiation-induced ovarian damage in the rat model?". Fertility and Sterility 89 (3): 732–5. PMID 17517398. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.03.065. 
  19. ↑ 19,0 19,1 Zelinski MB, Murphy MK, Lawson MS, et al. (marzo de 2011). "In vivo delivery of FTY720 prevents radiation-induced ovarian failure and infertility in adult female nonhuman primates". Fertility and Sterility 95 (4): 1440–5.e1–7. PMC 3063448. PMID 21316047. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.01.012. 
  20. ↑ Hancke K, Strauch O, Kissel C, Göbel H, Schäfer W, Denschlag D (xaneiro de 2007). "Sphingosine 1-phosphate protects ovaries from chemotherapy-induced damage in vivo". Fertility and Sterility 87 (1): 172–7. PMID 17081530. doi:10.1016/j.fertnstert.2006.06.020. 
  21. ↑ Byrne J, Fears TR, Gail MH, et al. (marzo de 1992). "Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence". American Journal of Obstetrics and Gynecology 166 (3): 788–93. PMID 1550144. doi:10.1016/0002-9378(92)91335-8. 
  22. ↑ Blumenfeld, Zeev (1 de setembo de 2012). "Preservation of ovarian function and fertility despite gonadotoxic chemotherapy". Expert Review of Endocrinology & Metabolism 7 (5): 567–576. PMID 30780892. doi:10.1586/eem.12.40. 
  23. ↑ Roness, H.; Kalich-Philosoph, L.; Meirow, D. (2014). "Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: possible roles for hormonal and non-hormonal attenuating agents". Human Reproduction Update 20 (5): 759–774. ISSN 1355-4786. PMID 24833728. doi:10.1093/humupd/dmu019. 
  24. ↑ Herzinger, T., Kleuser, B., Schäfer-Korting, M., & Korting, H. C. (2007). Sphingosine-1-phosphate signaling and the skin. American journal of clinical dermatology, 8(6), 329–336. https://doi.org/10.2165/00128071-200708060-00002
  25. ↑ Sabbadini RA. Sphingosine-1-phosphate antibodies as potential agents in the treatment of cancer and age-related macular degeneration. Br J Pharmacol. 2011 Mar;162(6):1225-38. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01118.x. PMID 21091645; PMCID: PMC3058156.
  26. ↑ "Sonepcizumab Failed PFS Endpoint, but Had Promising OS, in Metastatic RCC". Arquivado dende o orixinal o 06 de xaneiro de 2019. Consultado o 29 de novembro de 2023. 
  27. ↑ Safety Study of ASONEP (Sonepcizumab/LT1009) to Treat Advanced Solid Tumors (ASONEP)
  28. ↑ Safety Study of iSONEP (Sonepcizumab/LT1009) to Treat Neovascular Age-related Macular Degeneration
  29. ↑ Baumrucker, T; et al. (2007). "FTY720, an immunomodulatory sphingolipid mimetic: translation of a novel mechanism into clinical benefit in multiple sclerosis.". Expert Opin Investig Drugs 16 (3): 283–289. PMID 17302523. doi:10.1517/13543784.16.3.283. 
  30. ↑ Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. (febreiro de 2010). "A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis". The New England Journal of Medicine 362 (5): 387–401. PMID 20089952. doi:10.1056/NEJMoa0909494. hdl:11858/00-001M-0000-0012-1FF5-A. 
  31. ↑ Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. (febreiro de 2010). "Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis". The New England Journal of Medicine 362 (5): 402–15. PMID 20089954. doi:10.1056/NEJMoa0907839. hdl:2078.1/124998. 
  32. ↑ Bolick DT, Srinivasan S, Kim KW, et al. (maio de 2005). "Sphingosine-1-Phosphate Prevents Tumor Necrosis Factor-α–Mediated Monocyte Adhesion to Aortic Endothelium in Mice". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 25 (5): 976–81. PMID 15761190. doi:10.1161/01.ATV.0000162171.30089.f6. 
  33. ↑ Whetzel AM, Bolick DT, Srinivasan S, et al. (setembro de 2006). "Sphingosine-1 phosphate prevents monocyte/endothelial interactions in type 1 diabetic NOD mice through activation of the S1P1 receptor". Circulation Research 99 (7): 731–9. PMID 16960101. doi:10.1161/01.RES.0000244088.33375.52. 
  34. ↑ Sandborn, William J; Vermeire, Séverine; Peyrin-Biroulet, Laurent; Dubinsky, Marla C; Panes, Julian; Yarur, Andres; Ritter, Timothy; Baert, Filip; Schreiber, Stefan; Sloan, Sheldon; Cataldi, Fabio; Shan, Kevin; Rabbat, Christopher J; Chiorean, Michael; Wolf, Douglas C; Sands, Bruce E; D'Haens, Geert; Danese, Silvio; Goetsch, Martina; Feagan, Brian G (abril de 2023). "Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies". The Lancet 401 (10383): 1159–1171. doi:10.1016/S0140-6736(23)00061-2. 
  35. ↑ Komiya, T., Gohda, M., Shioya, H., & Katsumata, S. (2021). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulator ONO-4641 Regulates Trafficking of T Lymphocytes and Hematopoietic Stem Cells and Alleviates Immune-Mediated Aplastic Anemia in a Mouse Model. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 376(2), 250–260. https://doi.org/10.1124/jpet.120.000277
  36. ↑ Scott, F L; Clemons, B; Brooks, J; Brahmachary, E; Powell, R; Dedman, H; Desale, H G; Timony, G A; Martinborough, E (2016-06-01). "Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) and receptor-5 (S1P5) agonist with autoimmune disease-modifying activity". British Journal of Pharmacology (en inglés) 173 (11): 1778–1792. ISSN 1476-5381. PMC 4867749. PMID 26990079. doi:10.1111/bph.13476. 
  37. ↑ New Frontiers in S1P Modulators. Marzo de 2017

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]