Factor de crecemento transformante alfa

imaxe baseada en PDB 1mox.
Factor de crecemento transformante, alfa
Identificadores
Símbolo	TGFA
Símbolos alt.	TFGA
Entrez	7039
OMIM	190170
RefSeq	NP_001093161
UniProt	P01135
Outros datos
Locus	Cr. 2 :(70.45 – 70.55 Mb)

O factor de crecemento transformante alfa (TGF-α) é unha proteína codificada en humanos polo xene TGFA situado no cromosoma 2, que funciona como factor de crecemento.^[1] Como membro da familia do factor de crecemento epidérmico (EGF), o TGF-α é un polipéptido mitoxénico.^[2] A proteína actívase cando se une a receptores que teñen actividade de proteína quinase para realizar así sinalizacións celulares.

O TGF-α é un ligando para o receptor do factor de crecemento epidérmico, que activa unha vía de sinalización para a proliferación celular, diferenciación e desenvolvemento. Esta proteína pode actuar como ligando para o seu receptor tanto en estado soluble coma en estado unido a unha proteína transmembrana. O seu xene foi asociado con moitos tipos de cancro, e pode tamén estar implicado nalgúns casos de padal/beizo fendido (leporino).^[1]

Síntese

O TGF-α é sintetizado internamente formando parte dun precursor transmembrana máis grande de 160 aminoácidos (en humanos) ou 159 (en ratas).^[3] O precursor está composto por un dominio extracelular que contén un dominio transmembrana hidrofóbico, un tramo de 50 aminoácidos, que é o TGF-α, e un dominio citoplasmático de 35 residuos de longo.^[3] Na súa forma máis pequena o TGF-α ten seis cisteínas que se unen por medio de tres pontes disulfuro. Colectivamente todos os membros da familia EGF/TGF-α comparten esta estrutura. Non obstante, esta proteína non está directamente relacionada co TGF-β.

No estómago, o TGF-α prodúcese na mucosa gástrica sa.^[4] O TGF-α inhibe a secreción de ácido gástrico.^[4] O TGF-α pode tamén producirse en macrófagos, células do cerebro, e queratinocitos.

Función

O TGF-α induce o desenvolvemento epitelial. O TGF-α é membro da familia de EGF, as accións biolóxicas do TGF-α e do EGF son similares. Por exemplo, o TGF-α e o EGF únense ao mesmo receptor, EGFR. Cando o TGF-α se une ao EGFR pode dar inicio a múltiples eventos de proliferación celular.^[5] Os eventos de proliferación celular que implican a unión do TGF-α ao EGFR inclúen a curación de lesións e a embrioxénese. O TGF-α está tamén implicado na xénese de tumores e crese que promove a anxioxénese.^[3] O TGFα estimula a proliferación das células neurais no cerebro adulto lesionado.^[6]

O receptor de TGF-α

Unha proteína de membrana de 170 kDa glicosilada chamada receptor de EGF (EGFR) únese ao TGF-α, o que permite que o polipéptido funcione en varias vías de sinalización celular.^[2] O receptor de EGF caracterízase por ter un dominio extracelular que ten numerosos aminoácidos. O EGFR consta dun só dominio transmembrana, un dominio intracelular (que ten actividade de tirosina quinase), e recoñecemento de ligando.^[2] Como factor de crecemento ancorado en membrana, o TGF-α pode ser clivado da proteína integral de membrana por unha protease.^[3] As formas solubles de TGF-α son o resultado da clivaxe e teñen a capacidade de activar ao EGFR, aínda que o EGFR pode ser activado tamén a partir dun factor de crecemento unido a membrana.

Cando o TGF-α se une ao EGFR dimerízase desencadeando a activación do seu dominio con actividade de proteína-tirosina quinase. A actividade de proteína-tirosina quinase causa unha autofosforilación de varios residuos tirosina do C-terminal do EGFR, o que inflúe na activación e sinalización doutras proteínas que interaccionan en moitas vías de transdución.

Vía de sinalización de EGFR unha vez que se uniu ao TGF-α.

Estudos en animais

Nun modelo animal da enfermidade de Parkinson no que foron danadas neuronas dopaminérxicas pola 6-hidroxidopamina, a infusión do TGF-α no cerebro causou un incremento no número de células presursoras neuronais.^[6] Porén, o tratamento con TGF-α non causou neuroxénese de neuronas dopaminérxicas.^[7]

Estudos en humanos

O TGF-α e o sistema neuroendócino

A familia EGF/TGF-α regula a hormona liberadora da hormona luteinizante (LHRH) por medio dun proceso interactivo glial-neuronal.^[2] o TGF-α producido nos astrocitos hipotalámicos, estimula indirectamente a liberación da LHRH por medio de varios intermediarios. Como resultado, o TGF-α é un compoñente fisiolóxico esencial para a iniciación do proceso da puberdade feminina.^[2]

O TGF-α e o núcleo supraquiasmático

O TGF-α tamén se expresa no núcleo supraquiasmático. Isto suxire un papel da sinalización de EGFR na regulación do reloxo biolóxico e ritmos circadianos no sistema nervioso central.^[8] En estudos similares nos que se inxectou no terceiro ventrículo, o TGF-α pode suprimir o comportamento locomotor circadiano xunto coas actividades de beber e comer.^[8]

O TGF-α e os tumores

Suxeriuse o seu uso potencial como biomarcador para facer prognósticos en varios tumores, como o cancro gástrico^[9] ou no melanoma.^[10]

Interaccións

O TGF-α presenta interaccións con GORASP1^[11] e GORASP2.^[11]

Notas

1. "Entrez Gene: TGFA transforming growth factor alpha". 
2. Ojeda, S.; Ma, Y.; Rage, F. The transforming growth factor alpha gene family is involved in the neuroendocrine control of mammalian puberty. Mol. Psychiatry 1997, 2, 355.
3. Ferrer, I.; Alcantara, S.; Ballabriga, J.; Olive, M.; Blanco, R.; Rivera, R.; Carmona, M.; Berruezo, M.; Pitarch, S.; Planas, A. Transforming growth factor- α (TGF-α) and epidermal growth factor-receptor (EGF-R) immunoreactivity in normal and pathologic brain. Prog. Neurobiol. 1996, 49, 99.
4. Coffey, R.; Gangarosa, L.; Damstrup, L.; Dempsey, P. Basic actions of transforming growth factor- α and related peptides. Eur. J. Gastroen. Hepat. 1995, 7, 923.
5. McInnes, C; Wang, J; Al Moustafa, AE; Yansouni, C; O'Connor-McCourt, M; Sykes, BD (1998). "Structure-based minimization of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) through NMR analysis of the receptor-bound ligand. Design, solution structure, and activity of TGF-alpha 8-50".". J. Biol. Chem 273 (42): 27357–63. doi:10.1074/jbc.273.42.27357.
6. Fallon J, Reid S, Kinyamu R, Opole I, Opole R, Baratta J, Korc M, Endo TL, Duong A, Nguyen G, Karkehabadhi M, Twardzik D, Patel S, Loughlin S (2000). "In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (26): 14686–91. PMC 18979. PMID 11121069. doi:10.1073/pnas.97.26.14686. 
7. Cooper O, Isacson O (October 2004). "Intrastriatal transforming growth factor alpha delivery to a model of Parkinson's disease induces proliferation and migration of endogenous adult neural progenitor cells without differentiation into dopaminergic neurons". J. Neurosci. 24 (41): 8924–31. PMC 2613225. PMID 15483111. doi:10.1523/JNEUROSCI.2344-04.2004. 
8. Hao, H.; Schwaber, J. Epidermal growth factor receptor induced Erk phosphorylation in the suprachiasmatic nucleus. Brain Res. 2006, 1088, 45. PMID 16630586
9. Fanelli MF (Aug 2012). "The influence of transforming growth factor-α, cyclooxygenase-2, matrix metalloproteinase (MMP)-7, MMP-9 and CXCR4 proteins involved in epithelial-mesenchymal transition on overall survival of patients with gastric cancer.". Histopathology. 61 (2): 153–61. PMID 22582975. doi:10.1111/j.1365-2559.2011.04139.x. 
10. Tarhini AA (Jan 2014). "A four-marker signature of TNF-RII, TGF-α, TIMP-1 and CRP is prognostic of worse survival in high-risk surgically resected melanoma..". J Transl Med. 12. PMC 3909384. PMID 24457057. doi:10.1186/1479-5876-12-19. 
11. Barr FA, Preisinger C, Kopajtich R, Körner R (December 2001). "Golgi matrix proteins interact with p24 cargo receptors and aid their efficient retention in the Golgi apparatus". J. Cell Biol. 155 (6): 885–91. PMC 2150891. PMID 11739402. doi:10.1083/jcb.200108102. 

Véxase tamén

Outros artigos

• Factor de crecemento transformante
• Factor de crecemento transformante beta

Bibliografía

• Luetteke NC, Lee DC (1991). "Transforming growth factor alpha: expression, regulation and biological action of its integral membrane precursor". Semin. Cancer Biol. 1 (4): 265–75. PMID 2103501. 
• Greten FR, Wagner M, Weber CK, Zechner U, Adler G, Schmid RM (2002). "TGF alpha transgenic mice. A model of pancreatic cancer development". Pancreatology 1 (4): 363–8. PMID 12120215. doi:10.1159/000055835. 
• Vieira AR (2006). "Association between the transforming growth factor alpha gene and nonsyndromic oral clefts: a HuGE review". Am. J. Epidemiol. 163 (9): 790–810. PMID 16495466. doi:10.1093/aje/kwj103. 
• Nasim MM, Thomas DM, Alison MR, Filipe MI (1992). "Transforming growth factor alpha expression in normal gastric mucosa, intestinal metaplasia, dysplasia and gastric carcinoma--an immunohistochemical study". Histopathology 20 (4): 339–43. PMID 1577411. doi:10.1111/j.1365-2559.1992.tb00991.x. 
• Thomas DM, Nasim MM, Gullick WJ, Alison MR (1992). "Immunoreactivity of transforming growth factor alpha in the normal adult gastrointestinal tract". Gut 33 (5): 628–31. PMC 1379291. PMID 1612477. doi:10.1136/gut.33.5.628. 
• Bean MF, Carr SA (1992). "Characterization of disulfide bond position in proteins and sequence analysis of cystine-bridged peptides by tandem mass spectrometry". Anal. Biochem. 201 (2): 216–26. PMID 1632509. doi:10.1016/0003-2697(92)90331-Z. 
• Lei ZM, Rao CV (1992). "Expression of epidermal growth factor (EGF) receptor and its ligands, EGF and transforming growth factor-alpha, in human fallopian tubes". Endocrinology 131 (2): 947–57. PMID 1639032. doi:10.1210/en.131.2.947. 
• Werner S, Roth WK, Bates B, Goldfarb M, Hofschneider PH (1991). "Fibroblast growth factor 5 proto-oncogene is expressed in normal human fibroblasts and induced by serum growth factors". Oncogene 6 (11): 2137–44. PMID 1658709. 
• Saeki T, Cristiano A, Lynch MJ, Brattain M, Kim N, Normanno N, Kenney N, Ciardiello F, Salomon DS (1992). "Regulation by estrogen through the 5'-flanking region of the transforming growth factor alpha gene". Mol. Endocrinol. 5 (12): 1955–63. PMID 1791840. doi:10.1210/mend-5-12-1955. 
• Harvey TS, Wilkinson AJ, Tappin MJ, Cooke RM, Campbell ID (1991). "The solution structure of human transforming growth factor alpha". Eur. J. Biochem. 198 (3): 555–62. PMID 2050136. doi:10.1111/j.1432-1033.1991.tb16050.x. 
• Kline TP, Brown FK, Brown SC, Jeffs PW, Kopple KD, Mueller L (1991). "Solution structures of human transforming growth factor alpha derived from 1H NMR data". Biochemistry 29 (34): 7805–13. PMID 2261437. doi:10.1021/bi00486a005. 
• Jakowlew SB, Kondaiah P, Dillard PJ, Sporn MB, Roberts AB (1989). "A novel low molecular weight ribonucleic acid (RNA) related to transforming growth factor alpha messenger RNA". Mol. Endocrinol. 2 (11): 1056–63. PMID 2464748. doi:10.1210/mend-2-11-1056. 
• Jakobovits EB, Schlokat U, Vannice JL, Derynck R, Levinson AD (1989). "The human transforming growth factor alpha promoter directs transcription initiation from a single site in the absence of a TATA sequence". Mol. Cell. Biol. 8 (12): 5549–54. PMC 365660. PMID 2907605. 
• Tricoli JV, Nakai H, Byers MG, Rall LB, Bell GI, Shows TB (1986). "The gene for human transforming growth factor alpha is on the short arm of chromosome 2". Cytogenet. Cell Genet. 42 (1–2): 94–8. PMID 3459638. doi:10.1159/000132258. 
• Lee DC, Rose TM, Webb NR, Todaro GJ (1985). "Cloning and sequence analysis of a cDNA for rat transforming growth factor-alpha". Nature 313 (6002): 489–91. PMID 3855503. doi:10.1038/313489a0. 
• Derynck R, Roberts AB, Winkler ME, Chen EY, Goeddel DV (1984). "Human transforming growth factor-alpha: precursor structure and expression in E. coli". Cell 38 (1): 287–97. PMID 6088071. doi:10.1016/0092-8674(84)90550-6. 
• Ogbureke KU, MacDaniel RK, Jacob RS, Durban EM (1995). "Distribution of immunoreactive transforming growth factor-alpha in non-neoplastic human salivary glands". Histol. Histopathol. 10 (3): 691–6. PMID 7579819. 
• Walz TM, Malm C, Nishikawa BK, Wasteson A (1995). "Transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) in human bone marrow: demonstration of TGF-alpha in erythroblasts and eosinophilic precursor cells and of epidermal growth factor receptors in blastlike cells of myelomonocytic origin". Blood 85 (9): 2385–92. PMID 7727772. 
• Patel B, Hiscott P, Charteris D, Mather J, McLeod D, Boulton M (1994). "Retinal and preretinal localisation of epidermal growth factor, transforming growth factor alpha, and their receptor in proliferative diabetic retinopathy". The British journal of ophthalmology 78 (9): 714–8. PMC 504912. PMID 7947554. doi:10.1136/bjo.78.9.714. 

Ligazóns externas

• Transforming Growth Factor alpha Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.