gremlina 1, superfamilia de nó de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | GREM1 |
| Símbolos alt. | CKTSF1B1 |
| Entrez | 26585 |
| HUGO | 2001 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_013372 |
| UniProt | O60565 |
| Outros datos | |
gremlina 2, superfamilia de nó de cisteína, homólogo (Xenopus laevis)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | GREM2 |
| Entrez | 64388 |
| HUGO | 17655 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_022469 |
| UniProt | Q9H772 |
| Outros datos | |
A gremlina é unha proteína con función inhibidora que actúa na vía de sinalización do TGF beta.
As mutacións que causaban alteracións na acción deste xene en diferentes animais orixinaban deformidades nas extemidades e formación de membranas interdixitais, o que lembraba o monstro Gremlin, de aí o nome desta proteína.[1]
A gremlina 1, previamente coñecida como Drm, é unha glicoproteína altamente conservada de 20,7 kDa e 184 aminoácidos, que forma parte da familia DAN e é unha proteína de nó de cisteína.[2][3] A gremlina 1 foi identificada primeiramente en cribados diferenciais como un xene transcricional regulado á baixa en fibroblastos embrionarios de rato transformados por v-mos.[4]
A gremlina 1 (Grem1) coñécese pola súa interacción antagonista coas proteínas morfoxenéticas óseas (BMP) na vía de sinalización do TGF beta. Grem1 inhibe predominantemente BMP2 e BMP4 nas xemas en crecemento das extremidades embrionarias e funciona como parte dun sistema de sinalización con retroalimentación autorregulatorio, que é esencial para o desenvolvemento normal das xemas das extremidades e a formación de dedos.[5][6][7] A inhibición das BMPs por Grem1 nas xemas das extremidades permite a regulación á alza transcricional dos ligandos factores de crecemento de fibroblastos (FGFs) 4 e 8 e Sonic hedgehog (SHH), que forman parte do sistema de sinalización que controla a progresión do desenvolvemento das xemas das extremidades.[8][9] A regulación feita por Grem1 de BMP4 en embrións de rato é tamén esencial para a morfoxénese das ramificacións nos pulmóns e riles.[10][11]
Os datos de micromatrices de tecidos cancerosos e non cancerosos suxire que a Grem1 e outros antagonistas de BMP son importantes para a supervivencia do estroma do cancro e a proliferación nalgúns cancros.[12] A expresión de Grem1 atópase en moitos cancros e pénsase que xoga importantes papeis no cérvix uterino, pulmón, ovario, riles, mama, colon, páncreas e sarcomas. En concreto, o sitio de unión de Grem1 (situado entre os residuos 1 e 67) interacciona coa proteína de unión YWHAH, (cuxo sitio de unión para Grem1 está entre os seus residuos 61 e 80) e considérase unha diana terapéutica e diagnóstica potencial contra cancros humanos.[4] Grem1 tamén xoga un papel dependente de BMP na anxioxénese no endotelio do tecido pulmonar humano, o que implica unha función de Grem1 no desenvolvemento do cancro.[3]
A deleción de Grem1 en ratos despois do nacemento incrementa a formación de óso e aumenta o volume do óso trabecular, mentres que a súa sobreexpresión causa a inhibición da formación de óso e osteopenia.[2][13] A deleción condicional dunha copia de Grem1 non produce un fenotipo anormal e a deleción de ambas as copias causa só unha pequena diferenza en fenotipo en ratos machos dun mes de idade, pero esta diferenza non se observa despois dos tres meses de idade.[13] A Grem1 xoga un importante papel na desenvolvemento do óso e unha función menos coñecida posteriormente na idade adulta. A sobreexpresión de Grem1 fai diminuír a diferenciación celular de osteoblastos ou a inhibición da formación de óso e a capacidade de remodelar o óso.[2] Ademais, a sobreexpresión de Grem1 nas xemas das extremidades de rato inhibe a sinalización de BMP, o cal pode levar a unha perda de dedos no embrión, pero tamén á polidactilia.[14] A sobreexpresión de Grem1 en células estromáticas e osteoblásticas, ademais da inhibición de BMP, inhibe a activación da actividade de sinalización de Wnt/β-catenina. A interacción entre Grem1 e a vía de sinalización Wnt non se comprende totalmente.[13]
Os módulos cis-regulatorios (CRM) regulan cando e onde se transcribe Grem1. Informouse que o CRM actúa tanto como silenciador coma como activador para a transcrición de Grem1 nas xemas das extremidades de rato.[15] Existen outros CRM que regulan a transcrición de Grem1.[16]