Ku (proteína)

Estrutura cristalina da Ku humana unida ao ADN. A Ku70 móstrase en púrpura, a Ku80 en azul, e a febra do ADN en verde.[1]
X-ray repair
cross-complementing 5
Identificadores
Símbolo XRCC5
Símbolos alt. Ku80
Entrez 7520
HUGO 12833
OMIM

194364

PDB 1JEY
RefSeq NM_021141
UniProt P13010
Outros datos
Locus Cr. 2 q35
X-ray repair
cross-complementing 6
Identificadores
Símbolo XRCC6
Símbolos alt. Ku70, G22P1
Entrez 2547
HUGO 4055
OMIM

152690

PDB 1JEY
RefSeq NM_001469
UniProt P12956
Outros datos
Locus Cr. 22 q11-q13
Ku (proteína)
Identificadores
SímboloKu_N
PfamPF03731
Pfam clanCL0128
InterProIPR005161
SCOPe1jey / SUPFAM
Ku (proteína)
Identificadores
SímboloKu
PfamPF02735
InterProIPR006164
PROSITEPDOC00252
SCOPe1jey / SUPFAM
Ku (proteína)
Identificadores
SímboloKu_C
PfamPF03730
InterProIPR005160
SCOPe1jey / SUPFAM
Ku (proteína)
Identificadores
SímboloKu_PK_bind
PfamPF08785
InterProIPR014893
SCOPe1q2z / SUPFAM

Ku é unha proteína que se une aos extremos do ADN onde hai roturas de dobre febra e é necesaria para a vía de unión de extremos non homólogos (NHEJ) para a reparación do ADN. A Ku está evolutivamente conservada desde as bacterias aos humanos. A Ku ancestral bacteriana é un homodímero (dúas copias da mesma proteína unidas).[2] A Ku eucariota é tamén un heterodímero, que está constituída por dous polipéptidos chamados Ku70 (XRCC6) e Ku80 (XRCC5), denominadas así polo peso molecular das proteínas Ku humanas, que é de arredor de 70 kDa e 80 kDa. As dúas subunidades Ku forman unha estrutura con forma de cesta que se trenza sobre os extremos rotos do ADN.[1] Unha vez unida, a Ku pode escorregar sobre a febra do ADN, o que permite que se unan máis moléculas de Ku ao extremo. Nos eucariotas superiores, a Ku forma un complexo coa subunidade catalítica de proteína quinase dependente do ADN (DNA-PKcs) para formar a proteína quinase dependente do ADN completa, chamada DNA-PK.[3] Pénsase que a Ku funciona como un armazón molecular ao cal se poden unir outras proteínas implicadas na NHEJ, orientando a rotura de dobre febra para que sexa ligada.

As proteínas Ku70 e Ku80 constan de tres dominios estruturais. O dominio N-terminal é un dominio alfa/beta. Este dominio só fai unha pequena contribución á interface do dímero. O dominio comprende unha folla beta de seis febras do pregamento de Rossmann.[4] O dominio central de Ku70 e Ku80 é un dominio en barril beta de unión ao ADN. A Ku establece só uns poucos contactos co esqueleto azucre-fosfato, e ningún coas bases do ADN, pero axústase estericamente coa forma dos sucos maior e menor formando un anel que rodea o ADN, envolvendo dous xiros completos da molécula de ADN. A Ku, ao formar unha ponte entre os extremos rotos do ADN, actúa para soster estruturalmente e aliñar os extremos do ADN, para protexelos da degradación, e para previr unións indebidas co ADN que non está roto. A Ku aliña efectivamente o ADN, á vez que permite o acceso das polimerases, nucleases e ligases aos extremos rotos do ADN para promover a unión de ditos extremos.[5] O brazo C-terminal é unha rexión en hélice alfa, que rodea o dominio en barril beta central da subunidade oposta.[1] Nalgúns casos hai un cuarto dominio no C-terminal, que se une á subunidade catalítica de proteína quinase unida ao ADN.[6]

Ambas as subunidades da Ku foron sometidas experimentalmente a knockout en ratos. Estes ratos mostran inestabilidade cromosómica, que indica que o NHEJ é importante para o mantemento do xenoma.[7][8]

En moitos organismos, a Ku ten funcións adicionais nos telómeros ademais do seu papel na reparación do ADN.[9]

A abundancia de Ku80 parece que está relacionada coa lonxevidade das especies.[10]

Envellecemento

[editar | editar a fonte]
Véxase tamén: Teoría do envellecemento por danos no ADN.

Os ratos mutantes deficientes en Ku70 ou Ku80, ou ratos dobres mutantes deficientes en ambas as proteínas mostran un envellecemento temperán.[11] A duración das vidas medias das tres cepas de ratos mutantes eran similares, dunhas 37 semanas, comparadas coas 108 semanas dos ratos de control de tipo salvaxe. Examináronse seis signos específicos de envellecemento, e os tres ratos mutantes mostraban os mesmos signos de envellecemento que os ratos de control, pero a unha idade moito máis temperá. A incidencia de cancro non se incrementaba nos ratos mutantes. Estes resultados suxiren que a función de Ku é importante para asegurar a lonxevidade e que a vía NHEJ de reparación do ADN (mediada por Ku) ten un papel clave na reparación das roturas de dobre febra do ADN, que de non ser reparadas causarían envellecemento temperán.[12]

Nome

[editar | editar a fonte]

O nome 'Ku' desta proteína deriva do apelido do paciente xaponés no cal se descubriu a proteína.[13]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 PDB 1JEY; Walker JR, Corpina RA, Goldberg J (August 2001). "Structure of the Ku heterodimer bound to DNA and its implications for double-strand break repair". Nature 412 (6847): 607–14. PMID 11493912. doi:10.1038/35088000. 
  2. ↑ Doherty AJ, Jackson SP, Weller GR (July 2001). "Identification of bacterial homologues of the Ku DNA repair proteins". FEBS Lett. 500 (3): 186–8. PMID 11445083. doi:10.1016/S0014-5793(01)02589-3. 
  3. ↑ Carter T, Vancurová I, Sun I, Lou W, DeLeon S (December 1990). "A DNA-activated protein kinase from HeLa cell nuclei". Mol. Cell. Biol. 10 (12): 6460–71. PMC 362923. PMID 2247066. 
  4. ↑ Sugihara T, Wadhwa R, Kaul SC, Mitsui Y (April 1999). "A novel testis-specific metallothionein-like protein, tesmin, is an early marker of male germ cell differentiation". Genomics 57 (1): 130–6. PMID 10191092. doi:10.1006/geno.1999.5756. 
  5. ↑ Aravind L, Koonin EV (August 2001). "Prokaryotic homologs of the eukaryotic DNA-end-binding protein Ku, novel domains in the Ku protein and prediction of a prokaryotic double-strand break repair system". Genome Res. 11 (8): 1365–74. PMC 311082. PMID 11483577. doi:10.1101/gr.181001. 
  6. ↑ Harris R, Esposito D, Sankar A, Maman JD, Hinks JA, Pearl LH, Driscoll PC (January 2004). "The 3D solution structure of the C-terminal region of Ku86 (Ku86CTR)". J. Mol. Biol. 335 (2): 573–82. PMID 14672664. doi:10.1016/j.jmb.2003.10.047. 
  7. ↑ Difilippantonio MJ, Zhu J, Chen HT, Meffre E, Nussenzweig MC, Max EE, Ried T, Nussenzweig A (March 2000). "DNA repair protein Ku80 suppresses chromosomal aberrations and malignant transformation". Nature 404 (6777): 510–4. PMID 10761921. doi:10.1038/35006670. 
  8. ↑ Ferguson DO, Sekiguchi JM, Chang S, Frank KM, Gao Y, DePinho RA, Alt FW (June 2000). "The nonhomologous end-joining pathway of DNA repair is required for genomic stability and the suppression of translocations". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (12): 6630–3. PMC 18682. PMID 10823907. doi:10.1073/pnas.110152897. 
  9. ↑ Boulton SJ, Jackson SP (March 1998). "Components of the Ku-dependent non-homologous end-joining pathway are involved in telomeric length maintenance and telomeric silencing". EMBO J. 17 (6): 1819–28. PMC 1170529. PMID 9501103. doi:10.1093/emboj/17.6.1819. 
  10. ↑ Lorenzini A, Johnson FB, Oliver A, Tresini M, Smith JS, Hdeib M, Sell C, Cristofalo VJ, Stamato TD (Nov–Dec 2009). "Significant Correlation of Species Longevity with DNA Double Strand Break-Recognition but not with Telomere Length". Mech Ageing Dev. 130 (11–12): 784–92. PMC 2799038. PMID 19896964. doi:10.1016/j.mad.2009.10.004. 
  11. ↑ Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). "Deletion of Ku70, Ku80, or both causes early aging without substantially increased cancer". Mol. Cell. Biol. 27 (23): 8205–14. PMC 2169178. PMID 17875923. doi:10.1128/MCB.00785-07. 
  12. ↑ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1-47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Arquivado 25 de outubro de 2014 en Wayback Machine. ISBN 978-1604565812
  13. ↑ Dynan, W.S. & Yoo, S. Interaction of Ku protein and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit with nucleic acids. (1998) Nucleic Acids Research, 26 (7): 1551-1559. doi 10.1093/nar/26.7.1551 [1]

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR005161

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR006164

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR005160

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR014893