O promotor do xene MAOA contén sitios de unión conservados para o factor Sp1, GATA2, e TBP.[5] Este xene está en posición adxacente a outro xene relacionado (MAOB) da febra oposta do cromosoma X.
Este xene codifica unha proteínamonomérica que comparte coa MAOB un 70% de identidade de secuencia de aminoácidos, e tamén pregamentos da cadea conservados e estruturas do sitio de unión ao FAD. Porén, a MAOA ten unha cavidade monopartita de aproximadamente 550 ángstrom, en comparación coa cavidade bipartita de 290 ángstrom da MAOB. Non obstante, ambas as proteínas adoptan formas dímeras cando están unidas a membranas. O dominioC-terminal da MAOA forma colas helicoidais que son responsables da adhesión da proteína á membrana mitocondrial externa. A MAOA contén estruturas en bucle na entrada do seu sitio activo.[6]
O xene MAOA produce unha monoamino oxidase, que é un tipo de encima que afecta á carcinoxénese. Un inhibidor da MAOA chamado Clorgyline impide a apoptose en células de melanoma, in vitro.[7] O colanxiocarcinoma suprime a expresión da MAOA, e os pacientes cunha alta expresión de MAOA teñen unha menor invasión de órganos adxacentes e un mellor prognóstico e supervivencia.[8]
A actividade da MAOA está ligada á apoptose e aos danos cardíacos durante as lesións cardíacas que seguen á reperfusión isquémica (volta do rego sanguíneo despois dun período de isquemia).[5]
Hai unha ligazón entre as formas con baixa actividade do xene MAOA e o autismo.[9] As mutacións no xene MAOA dan lugar a unha deficiencia de monoamino oxidase, ou síndrome de Brunner.[4] Outros trastornos asociados coa MAOA inclúen a enfermidade de Alzheimer, a agresión, o trastorno de pánico, o trastorno bipolar, o trastorno depresivo maior, e o trastorno por déficit de atención con hiperactividade.[5] Os efectos da educación ou crianza na autorregulación nos adolescentes parecen estar moderados por 'alelos de plasticidade', dos cales os alelos 2R e 3R do MAOA son dous exemplos, e cantos máis alelos de plasticidade portaban os machos (pero non as femias), manifestaban unha maior autorregulación baixo condicións educativas de apoio, e menor baixo condicións de non apoio.[10]
Os niveis de MAOA no cerebro medidos usando tomografía de emisión de positróns están elevados nunha media do 34% en pacientes con trastorno depresivo maior.[11] Os estudos de asociación xenética que examinaron as relacións entre as variantes do xene MAOA de alta actividade e a depresión deron lugar a resultados pouco claros, xa que algúns estudos ligaban as variantes de alta actividade á depresión maior en femias,[12] ao suicidio por depresión en machos,[13] á depresión maior e trastornos do sono en machos[14] e ao trastorno depresivo maior en machos e femias.[15]
Outros estudos non puideron atopar unha relación significativa entre as variantes de alta actividade do xene MAOA e o trastorno depresivo maior.[16][17] En pacientes con trastorno depresivo maior, os que tiñan polimorfismos G/T de MAOA (rs6323) que codificaban a forma de máis alta actividade do encima tiñan unha magnitude de resposta ao placebo significativamente menor que aqueles con outros xenotipos.[18]
En humanos, hai unha secuencia repetida de 30 bases repetida diferentes números de veces na rexión promotora do xene que codifica a MAOA. Existen as variantes 2R (dúas repeticións), 3R, 3.5R, 4R, e 5R da secuencia repetida, das que as variantes 3R e 4R son as máis comúns nos caucasianos. As variantes 3.5R e 4R teñen unha actividade máis alta que as 3R ou 5R, segundo un estudo no que non se examinou a variante 2R.[19] Atopouse unha asociación entre o alelo 2R da rexión VNTR do xene e un incremento da probabilidade de cometer un crime grave ou violencia.[19][20][21]
Encontrouse tamén unha conexión entre unha versión do xene MAOA (3R) e varios tipos de comportamento antisocial. Os nenos maltratados que tiñan xenes que causaban altos niveis de MAOA tiñan menos probabilidade de desenvolver un comportamento antisocial.[22] Unha actividade baixa da MAOA en combinación co maltrato experimentado durante a nenez orixinaba un incremento do risco de comportamento agresivo durante a idade adulta,[23] e hai probas que suxiren que os homes cun alelo de baixa actividade de MAOA son máis vulnerables xeneticamente á disciplina punitiva que lles foi aplicada polos seus pais de nenos, o que é un signo preditor de comportamento antisocial.[24] Os altos niveis de testosterona, fumar as nais durante o embarazo, os malos estándares de vida das nais, o abandono da escola, e un baixo cociente de intelixencia tamén serven para predicir un comportamento violento en homes con alelos de baixa actividade (que son fundamentalmente os alelos 3R).[25][26] Mesmo en ausencia deses factores de interacción, o alelo 3R ten un pequeno efecto sobre a agresión e o comportamento antisocial, segundo unha gran metaanálise, que non atopou ningún nesgo significativo de publicación.[27]
Os encimas “monoamino oxidases (MAOs) son encimas que están implicados na degradación de neurotransmisores como a serotonina e a dopamina e son, por tanto, capaces de influenciar os sentimentos, o estado de ánimo, e o comportamento de individuos”.[28] Segundo isto, se hai unha mutación no xene que está implicado no proceso de promover ou inhibir os encimas MAO, esta podería afectar á personalidade ou comportamento dunha persoa e podería así facelos máis proclives á agresión. Unha deficiencia no xene MAOA causa altos niveis de agresión en machos, o cal podería estimular maiores investigacións sobre este polémico asunto. Un estudo atopou que “unha deficiencia na monoamino oxidase A (MAOA) está asociada co comportamento agresivo en homes dunha familia holandesa”.[29]
A unha versión do xene da monoamino oxidase A déuselle o nome popular de xene guerreiro.[30] Atopáronse diferentes versións dese xene en moitos individuos, e a maioría dos humanos teñen un xene funcional "guerreiro", coa excepción duns poucos individuos coa síndrome de Brunner.[31] Nunha variante o alelo asociado con certos trazos de comportamento é máis curto (30 bases) e pode producir menos encima MAOA.[32] Esta variación no xene está nunha rexión reguladora promotora dunhas 1000 bases a partir do codón de inicio da rexión que codifica o encima MAOA.
En estudos realizados en Nova Zelandia atopáronse diferenzas na distribución de frecuencias das variantes do xene MAOA entre grupos étnicos:[32][33] entre os participantes no estudo, levaban o alelo 3R o 59% dos homes negros, o 54% dos homes chineses, o 56% dos homes maorís, e o 34% dos homes caucasianos, mentres que o 5,5% dos homes negros, o 0,1% dos homes caucasianos, e só o 0,00067% dos homes asiáticos levaban o alelo 2R.[21][32][33][34][35][36][37][38][39][40]
Os individuos con xene MAOA de baixa actividade, cando estaban sometidos a exclusión social ou ostracismo mostraban niveis máis altos de agresión que aqueles que tiñan o xene MAOA de alta actividade.[41] A posesión do xene MAOA de baixa actividade podía servir para predicir significativamente o comportamento agresivo nunha situación de provocación elevada, pero estaba menos asociado coa agresión nunha situación de provocación baixa. Os individuos coa variante de baixa actividade do xene MAOA tiñan a mesma probabilidade que os participantes coa variante de alta actividade de tomar represalias ou contraatacar cando as perdas eran pequenas. Porén, era máis probable que tomasen represalias e con maior forza cando as perdas eran grandes.[42]
Esta propensión xerada polo "xene guerreiro" foi utilizada nalgúns países como Estados Unidos con relativo éxito en procesos criminais para defender aos acusados que tiñan os alelos que favorecían a violencia. Por exemplo, o acusado nun xuízo en 2009 evitou a pena capital, pero non unha condena a 32 anos de prisión.[43][44]
A epixenética probablemente exerce un importante papel na expresión do xene MAOA por medio da metilación en mulleres.[45] Os estudos ligaron a metilación do xene MAOA coa dependencia á nicotina e o alcohol en mulleres.[46] Un segundo promotorVNTR de MAOA , o P2, inflúe na metilación epixenética e interacciona con ter experimentado maltrato infantil para influír nos síntomas de trastornos de personalidade antisocial, pero só en mulleres.[47] Outro estudo encontrou que a metilación epixenética de MAOA en homes era moi baixa e con pouca variabilidade en comparación coa das mulleres, aínda que tiña maior heredabilidade en homes que en mulleres.[48]
Un xene MAOA disfuncional foi correlacionado cun incremento nos niveis de agresión en ratos,[49][50] e foi correlacionado con niveis acrecentados de agresión en humanos.[51] En ratos, un xene MAOA disfuncional pode crearse por mutaxénese insercional (son os ratos ‘Tg8’).[49] A Tg8 é unha cepa de rato transxénico que carece de actividade encimática de MAOA funcional. Os ratos que carecen dun xene MAOA funcional mostran un incremento da agresión contra os ratos intrusos.[49][52]
Algúns tipos de agresión que presentaban estes ratos eran a agresión territorial, a agresión predatoria, e a agresión inducida polo illamento.[50] Os ratos deficientes en MAOA que mostraban un incremento na agresión inducida polo illamento revelan que a deficiencia en MAOA pode tamén contribuír á distorsión das interaccións sociais.[53] Fixéronse investigacións tanto en humanos coma en ratos que apoian que unha mutación puntual sen sentido no oitavo exón do xene MAOA é responsable da agresividade impulsiva debido a unha completa deficiencia de MAOA.[49][51]
↑ 5,05,15,25,35,4Gupta V, Khan AA, Sasi BK, Mahapatra NR (Jul 2015). "Molecular mechanism of monoamine oxidase A gene regulation under inflammation and ischemia-like conditions: key roles of the transcription factors GATA2, Sp1 and TBP". Journal of Neurochemistry134 (1): 21–38. PMID25810277. doi:10.1111/jnc.13099.
↑Binda C, Mattevi A, Edmondson DE (2011). "Structural properties of human monoamine oxidases A and B". International Review of Neurobiology100: 1–11. PMID21971000. doi:10.1016/B978-0-12-386467-3.00001-7.
↑Huang L, Frampton G, Rao A, Zhang KS, Chen W, Lai JM, Yin XY, Walker K, Culbreath B, Leyva-Illades D, Quinn M, McMillin M, Bradley M, Liang LJ, DeMorrow S (Oct 2012). "Monoamine oxidase A expression is suppressed in human cholangiocarcinoma via coordinated epigenetic and IL-6-driven events". Laboratory Investigation92 (10): 1451–60. PMID22906985. doi:10.1038/labinvest.2012.110.
↑Cohen IL, Liu X, Lewis ME, Chudley A, Forster-Gibson C, Gonzalez M, Jenkins EC, Brown WT, Holden JJ (Apr 2011). "Autism severity is associated with child and maternal MAOA genotypes". Clinical Genetics79 (4): 355–62. PMID20573161. doi:10.1111/j.1399-0004.2010.01471.x.
↑Meyer JH, Ginovart N, Boovariwala A, Sagrati S, Hussey D, Garcia A, Young T, Praschak-Rieder N, Wilson AA, Houle S (Nov 2006). "Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression". Archives of General Psychiatry63 (11): 1209–16. PMID17088501. doi:10.1001/archpsyc.63.11.1209.
↑Schulze TG, Müller DJ, Krauss H, Scherk H, Ohlraun S, Syagailo YV, Windemuth C, Neidt H, Grässle M, Papassotiropoulos A, Heun R, Nöthen MM, Maier W, Lesch KP, Rietschel M (Dec 2000). "Association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and major depressive disorder". American Journal of Medical Genetics96 (6): 801–3. PMID11121185. doi:10.1002/1096-8628(20001204)96:6<801::AID-AJMG21>3.0.CO;2-4.
↑Du L, Faludi G, Palkovits M, Sotonyi P, Bakish D, Hrdina PD (Jul 2002). "High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males". NeuroReport13 (9): 1195–8. PMID12151768. doi:10.1097/00001756-200207020-00025.
↑Du L, Bakish D, Ravindran A, Hrdina PD (Sep 2004). "MAO-A gene polymorphisms are associated with major depression and sleep disturbance in males". NeuroReport15 (13): 2097–101. PMID15486489. doi:10.1097/00001756-200409150-00020.
↑Yu YW, Tsai SJ, Hong CJ, Chen TJ, Chen MC, Yang CW (Sep 2005). "Association study of a monoamine oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response". Neuropsychopharmacology30 (9): 1719–23. PMID15956990. doi:10.1038/sj.npp.1300785.
↑Serretti A, Cristina S, Lilli R, Cusin C, Lattuada E, Lorenzi C, Corradi B, Grieco G, Costa A, Santorelli F, Barale F, Nappi G, Smeraldi E (May 2002). "Family-based association study of 5-HTTLPR, TPH, MAO-A, and DRD4 polymorphisms in mood disorders". American Journal of Medical Genetics114 (4): 361–9. PMID11992558. doi:10.1002/ajmg.10356.
↑Huang SY, Lin MT, Lin WW, Huang CC, Shy MJ, Lu RB (2009). "Association of monoamine oxidase A (MAOA) polymorphisms and clinical subgroups of major depressive disorders in the Han Chinese population". The World Journal of Biological Psychiatry10 (4 Pt 2): 544–51. PMID19224413. doi:10.1080/15622970701816506.
↑Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R (Aug 2002). "Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children". Science297 (5582): 851–4. PMID12161658. doi:10.1126/science.1072290. Resumo divulgativo – eurekalert.org (2002-08-01).
↑Fergusson DM, Boden JM, Horwood LJ, Miller A, Kennedy MA (Feb 2012). "Moderating role of the MAOA genotype in antisocial behaviour". The British Journal of Psychiatry200 (2): 116–23. PMID22297589. doi:10.1192/bjp.bp.111.093328.
↑Ficks CA, Waldman ID (Sep 2014). "Candidate genes for aggression and antisocial behavior: a meta-analysis of association studies of the 5HTTLPR and MAOA-uVNTR". Behavioral Genetics44 (5): 427–44. PMID24902785. doi:10.1007/s10519-014-9661-y.
↑ 32,032,132,2Sabol SZ, Hu S, Hamer D (Sep 1998). "A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter". Human Genetics103 (3): 273–9. PMID9799080. doi:10.1007/s004390050816.
↑Lu RB, Lin WW, Lee JF, Ko HC, Shih JC (Jun 2003). "Neither antisocial personality disorder nor antisocial alcoholism is associated with the MAO-A gene in Han Chinese males". Alcoholism: Clinical and Experimental Research27 (6): 889–93. PMID12824808. doi:10.1097/01.ALC.0000071927.64880.0E.
↑Zhang M, Chen X, Way N, Yoshikawa H, Deng H, Ke X, Yu W, Chen P, He C, Chi X, Lu Z (Sep 2011). "The association between infants' self-regulatory behavior and MAOA gene polymorphism". Developmental Science14 (5): 1059–65. PMID21884321. doi:10.1111/j.1467-7687.2011.01047.x.
↑Chen Sy, Wang J, Yu Gq, Liu W, Pearce D (May 1997). "Androgen and glucocorticoid receptor heterodimer formation. A possible mechanism for mutual inhibition of transcriptional activity". The Journal of Biological Chemistry272 (22): 14087–14092. PMID9162033. doi:10.1074/jbc.272.22.14087.
↑Ono H, Shirakawa O, Nishiguchi N, Nishimura A, Nushida H, Ueno Y, Maeda K (Apr 2002). "No evidence of an association between a functional monoamine oxidase a gene polymorphism and completed suicides". American Journal of Medical Genetics114 (3): 340–2. PMID11920860. doi:10.1002/ajmg.10237.
↑Wang TJ, Huang SY, Lin WW, Lo HY, Wu PL, Wang YS, Wu YS, Ko HC, Shih JC, Lu RB (Jan 2007). "Possible interaction between MAOA and DRD2 genes associated with antisocial alcoholism among Han Chinese men in Taiwan". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry31 (1): 108–14. PMID17007976. doi:10.1016/j.pnpbp.2006.08.010.
↑Lee SY, Hahn CY, Lee JF, Huang SY, Chen SL, Kuo PH, Lee IH, Yeh TL, Yang YK, Chen SH, Ko HC, Lu RB (Jul 2010). "MAOA interacts with the ALDH2 gene in anxiety-depression alcohol dependence". Alcoholism: Clinical and Experimental Research34 (7): 1212–8. PMID20477771. doi:10.1111/j.1530-0277.2010.01198.x.
↑Gallardo-Pujol D, Andrés-Pueyo A, Maydeu-Olivares A (Feb 2013). "MAOA genotype, social exclusion and aggression: an experimental test of a gene-environment interaction". Genes, Brain, and Behavior12 (1): n/a–n/a. PMID23067570. doi:10.1111/j.1601-183X.2012.00868.x.
↑Hagerty BB (2010-07-01). "Can Your Genes Make You Murder?". News > Science > Inside The Criminal Brain. National Public Radio. Consultado o 2010-10-17.
↑Jiang Y, Langley B, Lubin FD, Renthal W, Wood MA, Yasui DH, Kumar A, Nestler EJ, Akbarian S, Beckel-Mitchener AC (Nov 2008). "Epigenetics in the nervous system". The Journal of Neuroscience28 (46): 11753–9. PMID19005036. doi:10.1523/JNEUROSCI.3797-08.2008.
↑ 50,050,1Vishnivetskaya GB, Skrinskaya JA, Seif I, Popova NK (2007). "Effect of MAO A deficiency on different kinds of aggression and social investigation in mice". Aggressive Behavior33 (1): 1–6. PMID17441000. doi:10.1002/ab.20161.
↑ 51,051,1Brunner HG, Nelen M, Breakefield XO, Ropers HH, van Oost BA (Oct 1993). "Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A". Science262 (5133): 578–80. PMID8211186. doi:10.1126/science.8211186.
↑Vishnivetskaya GB, Skrinskaya JA, Seif I, Popova NK (1 January 2007). "Effect of MAO A deficiency on different kinds of aggression and social investigation in mice". Aggressive Behavior33 (1): 1–6. PMID17441000. doi:10.1002/ab.20161.
Edmondson DE, Binda C, Mattevi A (Jan 2004). "The FAD binding sites of human monoamine oxidases A and B". Neurotoxicology25 (1-2): 63–72. PMID14697881. doi:10.1016/S0161-813X(03)00114-1.
Craig IW (Mar 2007). "The importance of stress and genetic variation in human aggression". BioEssays29 (3): 227–36. PMID17295220. doi:10.1002/bies.20538.
Rehan W., Sandnabba N.K., Johansson A., Westberg L., & Santtila P. (2015). Effects of MAOA genotype and childhood experiences of physical and emotional abuse on aggressive behavior in adulthood. Nordic Psychology. DOI:10.1080/19012276.2015.1026922.