Mutación con cambio de sentido

En xenética, unha mutación con cambio de sentido é unha mutación puntual na cal un só cambio de nucleótido orixina un codón que codifica un aminoácido diferente.^[1] É un tipo de substitución non sinónima.

Substitucións en proteínas por mutacións do ADN

Esta imaxe mostra un exemplo de mutación con cambio de sentido. Un dos nucleótidos (coa base adenina) é substituído por outro nucleótido (con citosina) na secuencia de ADN. Isto ten como resultado a incorporación dun aminoácido incorrecto (prolina) na secuencia da proteína.

Unha mutación con cambio de sentido ou substitución é o cambio dun aminoácido nunha proteína orixinado por unha mutación puntual que afecta a un só nucleótido. A mutación con cambio de sentido é un tipo de substitución non sinónima nunha secuencia de ADN. Non todas as substitucións non sinónimas son con cambio de sentido. Hai outro tipo de substitucións non sinónimas chamada mutación sen sentido, na cal un codón que codificaba un aminoácido convértese nun codón de stop prematuro, o que ten como resultado o truncamento da proteína (a tradución acaba antes e a proteína queda máis pequena e xeralmente non é funcional).

As mutacións con cambio de sentido poden orixinar unha proteína non funcional,^[2] e tales mutacións son responsables de doenzas humanas como a epidermólise bulosa, anemia falciforme e esclerose lateral amiotrófica mediada por SOD1.^[3]

Non obstante, non todas as mutacións con cambio de sentido orixinan cambios apreciables na proteína. Un aminoácido pode ser substituído por outro aminoácido que ten unhas propiedades químicas similares, o que fai que a proteína siga funcionando normalmente; isto denomínase mutación neutra, "silenciosa" ou conservadora. Alternativamente, a substitución do aminoácido podería ocorrer nunha rexión da proteína que non afecta significativamente á súa estrutura secundaria ou función.

Tamén hai mutacións que non causan cambios no aminoácido codificado, polo que tampouco son mutacións con cambio de sentido. Cando un aminoácido pode ser codificado por máis dun codón (o que se denomina "dexeneración do código") unha mutación nun codón pode non producir un cambio á hora da tradución, xa que o codón orixinal e o codón mutado poden codificar o mesmo aminoácido; isto sería unha mutación silenciosa (un tipo de substitución sinónima) e non unha mutación con cambio de sentido.

Exemplos

Forma de tipo salvaxe (esquerda) e mutada (dereita) da poteína lamina A (PDB 1IFR). Normalmente, a arxinina 527 (azul) forma unha ponte salina co glutamato 527 (maxenta), pero a substitución R527L ten como resultado a rotura desta interacción. O que ocorre é que a leucina ten unha cola non polar e, por tanto, non pode formar unha ponte salina estática.

    ADN: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3'
         3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5'
   ARNm: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'
Proteína:      Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

A mutación con cambio de sentido (c.1580G>T) da proteína LMNA afecta á posición 1580 (nt) do xene LMNA na secuencia de ADN CGT, que cambia a CTT (cambio de guanina por timina). Isto ten como resultado que na proteína se cambia unha arxinina por unha leucina na posición 527.^[4] Isto leva á destrución dunha ponte salina na proteína e á desestabilización da estrutura. A nivel fenotípico isto maniféstase con síntomas de displasia mandibuloacral e síndrome de proxeria.

O transcrito resultante e o produto proteico son:

    ADN: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3'
         3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5'
   ARNm: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'
Proteína:      Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Outro exemplo é a mutación no xene da hemoglobina que orixina a anemia falciforme. Na variante máis común da anemia falciforme, o nucleótido en posición 20 do xene da cadea beta da hemoglobina sofre a alteración no codón GAG, que se converte en GTG (cambiouse unha A por T). Isto fai que o 6º aminoácido, que era o ácido glutámico (un aminoácido de carácter ácido e carga negativa a pH celular) sexa substituído por valina (un aminoácido hidrófobo e, por tanto, con propiedades químicas moi diferentes); isto denomínase mutación "E6V", que causa que a proteína quede o suficientemente alterada como para que cambien as propiedades da hemoglobina, o que produce deformacións nos eritrocitos, que adquiren forma de media lúa, que circulan peor polos vasos sanguíneos, e orixínase a anemia falciforme.^[5]

Análise experimental

As mutacións con cambio de sentido asociadas ao cancro poden orixinar unha drástica desestabilización da proteína resultante.^[6] Recentemente propúxose un novo método de buscar eses cambios nas secuencias xenéticas chamado proteólise paralela rápida (FASTpp).^[7]

Notas

1. "Definition of Missense mutation". MedTerms medical dictionary. MedicineNet. 2012-03-19. Arquivado dende o orixinal o 02 de decembro de 2013. Consultado o 29 de outubro de 2016. 
2. Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1 January 2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?". Molecular Cancer 10 (1): 101. PMC 3170638. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101. 
3. Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). "ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors". Neuron 52 (1): 39–59. PMID 17015226. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. 
4. Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome.". Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. PMC 3476705. PMID 22549407. doi:10.1038/ejhg.2012.77. 
5. "141900 Hemoglobin—Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malaria, Resistance to, included. HBB, GLU6VAL — 141900.0243". Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM). 
6. Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23 December 1997). "Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14338–42. PMC 24967. PMID 9405613. doi:10.1073/pnas.94.26.14338. 
7. Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). "Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp". PLoS ONE 7 (10): e46147. PMC 3463568. PMID 23056252. doi:10.1371/journal.pone.0046147. 

Véxase tamén

Outros artigos

• Proporción Ka/Ks

Ligazóns externas

Commons ten máis contidos multimedia sobre:  Mutación con cambio de sentido