Neurotrofina | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | |||||||||||
Símbolo | NGF | ||||||||||
Pfam | PF00243 | ||||||||||
InterPro | IPR002072 | ||||||||||
PROSITE | PDOC00221 | ||||||||||
SCOPe | 1bet / SUPFAM | ||||||||||
|
As neurotrofinas son unha familia de proteínas que inducen a supervivencia,[1] desenvolvemento e funcionamento[2] das neuronas.
Pertencen a unha clase de factores de crecemento, proteínas segregadas que son capaces de sinalizar a determinadas células para que sobrevivan, se diferencien ou crezan.[3] Os factores de crecemento como as neurotrofinas que promoven a supervivencia das neuronas son coñecidos como factores neurotróficos. Os factores neurotróficos son segregados polo tecido diana e actúan impedindo que a neurona asociada inicie a morte celular programada, permitindo así que as neuronas sobrevivan. As neurotrofinas tamén inducen a diferenciación de células proxenitoras, para formar neuronas.
Aínda que a gran maioría das neuronas dos cerebros de mamíferos se forman na etapa prenatal, partes do cerebro adulto (por exemplo, o hipocampo) retén a capacidade de xerar novas neuronas a partir de células nai neurais, un proceso coñecido como neuroxénese.[4] As neurotrofinas son substancias químicas que axudan a estimular e controlar a neuroxénese.
De acordo coa terminoloxía médica da United States National Library of Medicine, o termo neurotrofina pode ser utilizado como sinónimo de factor neurotrófico,[5] pero o termo neurotrofina é máis xeralmente reservado para referirse a catro factores relacionados estruturalmente: factor de crecemento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e neurotrofina-4 (NT-4).[6] O termo factor neurotrófico xeralmente refírese a estas catro neurotrofinas, aos ligandos da familia GDNF e ao factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre outras biomoléculas.[6][7] Tamén existen as neurotrofina-6 e neurotrofina-7, que só se encontraron no peixe cebra.[8]
Durante o desenvolvemento do sistema nervioso de vertebrados, moitas neuronas fanse redundantes (porque morreron, non conseguiron conectarse a células diana etc.) e son eliminadas. Ao mesmo tempo, as neuronas en desenvolvemento envían brotes de axóns que contactan coas súas células diana.[9] Tales células controlan o seu grao de innervación (o número de conexións axónicas) pola secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciais para a supervivencia das neuronas. Un destes é o factor de crecemento nervioso (NGF ou beta-NGF), unha proteína de vertebrados que estimula a división e diferenciación de neuronas simpáticas e sensoriais embrionarias.[10][11] O NGF encóntrase principalmente fóra do sistema nervioso central (SNC), pero detectáronse trazas lixeiras en SNC de adultos, aínda que o seu papel fisiolóxico non se coñece.[9] Tamén se encontraron en varios velenos de serpes.[12][13]
Nas neuronas do sistema nervioso periférico e central, as neurotrofinas son reguladores importantes para a supervivencia, diferenciación e o mantemento de células nerviosas. Son pequenas proteínas que se segregan no sistema nervioso para axudar a manter vivas a células nerviosas. Hai dúas clases distintas de receptores glicosilados que poden unirse a neurotrofinas. Estas dúas proteínas son p75 (NTR), que se une a todas as neurotrofinas, e subtipos de Trk, que son cada un específico para diferentes neurotrofinas. A estrutura cristalina mostrada arriba ten unha resolución de 2,6 Å é a da neurotrofina-3 (NT-3) en complexo co ectodominio de p75 (NRT) glicosilada, formando unha estrutura cristalina simétrica.
Hai dúas clases de receptores de neurotrofinas: p75 e a familia "Trk" de receptores tirosina quinase.[14]
O factor de crecemento nervioso (NGF), o factor de crecemento prototípico, é unha proteína segregada por unha célula diana de neurona. O NGF é esencial para a supervivencia e mantemento das neuronas simpáticas e sensoriais. O NGF é liberado por células diana, únese e activa o seu receptor de alta afinidade TrkA situado na neurona, e é introducido dentro da neurona sensible. O complexo NGF/TrkA é seguidamente levado ao soma celular. Este movemento do NGF desde o extremo do axón ao soma celular crese que está implicado na sinalización a longa distancia das neuronas.[15]
O factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) é un fator neurotrófico que se encontrou orixinalmente no cerebro, pero que tamén se encontra no sistema nervioso periférico. É unha proteína que presenta actividade sobre certas neuronas do sistema nervioso central e o periférico; contribúe a apoiar a supervivencia de neuronas existentes e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses por medio do gromo dendrítico e axonal. No cerebro, é activo no hipocampo, córtex, cerebelo, e prosencéfalo basal, que son áreas vitais para a aprendizaxe, memoria e pensamento superior. O BDNF foi o segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, despois do NGF e antes da neurotrofina-3.
O BDNF é unha das substancias máis activas para estimular a neuroxénese. Os ratos nacidos sen a capacidade de producir o BDNF sofren defectos de desenvolvemento no cerebro e sistema nervioso sensorial, e adoitan morrer pouco despois do nacemento, o que indica que o BDNF desempeña un importante papel no desenvolvemento neural normal.
Malia o seu nome, o BDNF atópase actualmente en diversos tipos de tecidos e tipos celulares, non só no cerebro. A súa expresión detéctase na retina, o sistema nervioso central, motoneuronas, riles e próstata. O exercicio incrementa a cantidade de BDNF e, por tanto, serve como un vehículo para a neuroplasticidade.[16]
A neurotrofina-3 ou NT-3, é un factor neurotrófico da familia do NGF de neurotrofinas. É un factor de crecemento proteico que ten actividade sobre certas neuronas dos sistemas nerviosos central e periférico; axuda a apoiar a supervivencia e diferenciación de neuronas existentes, e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses. O NT-3 é o terceiro factor neurotrófico que foi caracterizado, despois do NGF e o BDNF.
A NT-3 é única entre as neurotrofinas en canto ao número de neuronas que ten o potencial de estimular, dada a súa capacidade de activar dúas das receptor tirosina quinases receptoras de neurotrofinas (TrkC e TrkB). Os ratos nacidos sen a capacidade de producir NT-3 presentan unha perda de neuronas propioceptivas e de conxuntos de neuronas sensoriais mecarnorreceptoras.
A neurotrofina-4 (NT-4) é un factor neurotrófico que sinaliza predominantemente a través da receptor tirosina quinase TrkB. Tamén se coñece como NT4, NT5, NTF4 e NT-4/5.[17]
Os esteroides endóxenos deshidroepiandrosterona (DHEA) e o seu sulfato éster, DHEA sulfato (DHEA-S), foron identificados como pequenas moléculas agonistas do TrkA e p75NTR con alta afinidade (arredor de 5 nM), e, denomínanse "microneurotrofinas".[18][19][20][21] A DHEA tamén se une a TrkB e TrkC, pero aínda que activa o TrkC, non pode activar o TrkB.[18] Propúxose que o DHEA puido ser o ligando ancestral dos receptores Trk nas etapas iniciais da evolución do sistema nervioso, sendo finalmente substituído polos polipéptidos neurotrofinas.[18][20]
Durante o desenvolvemento das neuronas as neurotrofinas xogan un papel clave no crecemento, diferenciación celular e supervivencia.[22] Tamén exercen un importante papel na morte celular programada apoptótica de neuronas.[23] Os sinais de supervivencia neurotróficos nas neuronas son mediados pola unión de alta afinidade das neurotrofinas ao seu respectivo receptor Trk.[22] Á súa vez, unha maioría de sinais apoptóticos neuronais son mediados por neurotrofinas que se unen a p75NTR.[23] A morte celular programada que ocorre durante o desenvolvemento cerebral é responsable da perda dunha maioría de neuroblastos e neuronas en diferenciación.[22] É necesario porque durante o desenvolvemento hai unha masiva sobreprodución de neuronas que deben morrer para que se chegue a un funcionamenteo óptimo.[22][23]
No desenvolvemento dos sistemas nerviosos periférico e central a unión p75NTR-neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes na regulación da apoptose.[22][24] As proneurotrofinas (proNTs) son neurotrofinas que son liberadas como propéptidos non clivados bioloxicamente activos.[22] A diferenza das neurotrofinas maduras que se unen a p75NTR con baixa afinidade, as proNTs únense preferencialmente a p75NTR con alta afinidade.[25][26] O p75NTR contén un dominio de morte na súa cola citoplásmica, que cando é clivada activa unha vía apoptótica.[22][23][27] A unión dun proNT (proNGF ou proBDNF) a p75NTR e ao seu correceptor sortilina (que se une ao prodominio de proNTs) causa unha fervenza de transdución de sinais dependente de p75NTR.[22][23][25][27] O dominio de morte clivado de p75NTR activa a c-Jun N-terminal quinase (JNK).[23][28][29] A JNK activada trnaslócase ao núcleo, onde fosforila e transactiva c-Jun.[23][28] A transactivación de c-Jun ten como resultado a transcrición dos factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L e Bak.[22][23][25][27][28][29][30] A importancis da sotilina na apoptose mediada por p75NTR é salientada polo feito de que a inhibición da expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime a apoptose mediada por proNGF, e impedir a unión de proBDNF a p75NTR e a sortilina elimina a acción apoptótica.[25] A activación da apoptose mediada por p75NTR é moito máis efectivo en ausencia de receptores de Trk debido ao feito de que os receptores Trk activados suprime a fervenza de JNK.[29][31]
A expresión dos receptores TrkA ou TrkC en ausencia de neurotrofinas pode conducir á apoptose, pero o mecanismo aínda se comprende pouco.[32] A adición de NGF (para TrkA) ou de NT-3 (para TrkC) impide dita apoptose.[32] Por isto, TrkA e TrkC demomínanse receptores de dependencia, porque que induzan a apoptose ou a supervivencia depende da presenza de neurotrofinas.[23][33] A expresión de TrkB, que se encontra principalmente no sistema nervioso central, non causa a apoptose.[23] Pénsase que isto se debe a que está localizado diferencialmente na membrana plasmática, mentres que o TrkA e o TrkC están colocalizadas con p75NTR en balsas lipídicas.[23][32]
No sistema nervioso periférico (onde principalmente se segegan o NGF, NT-3 e NT-4) o destino que vai ter unha célula é determinado por un só factor de crecemento (é dicir, neurotrofinas).[25][33] Porén, no sistema nervioso central (onde principalmente se segrega BDNF na medula espiñal, substancia negra, amígdala, hipotálamo, cerebelo, hipocampo e córtex cerebral) hai máis factores que determinan o destino dunha célula, incluíndo a actividade neural e a entrada de neurotransmisores.[25][33] As neurotrofinas no sistema nervioso central xogan un papel máis importante na diferenciación e función neural que na supervivencia.[33] Por estas razóns, comparadas coas neuronas do sistema nervioso periférico, as neuronas do sistema nervioso central son menos sensibles á ausencia dunha soa neurotrofina ou receptor de neurotrofina durante o desenvolvemento; coa excepción das neuronas do tálamo e substancia negra.[23]
Utilizáronse experimentos de knockout de xenes para identificar as poboacións neuronais dos sistemas nerviosos central e periférico que estaban afectadas pola perda de diferentes neurotrofinas durante o desenvolvemento e a medida na cal estas poboacións estaban afectadas.[23] Estes experimentos de knockout tiveron como resultado a perda de varias poboacións neuronais incluíndo poboacións da retina, tronco cerebral colinérxico e a medula espiñal.[23][25] Atopouse que os ratos knockout para o NGF presentaban perdas da maioría dos seus ganglios espiñais (ou da raíz dorsal), ganglios trixéminos e ganglios cervicais superiores.[23][29] A viabilidade destes ratos era escasa.[23] Os ratos knockout para o BDNF tiñan perdas da maioría dos seus ganglios vestibulares e perdas moderadas dos seus ganglios espiñais,[34] ganglios trixéminos, ganglios petrosos nodosos e ganglios cocleares.[23][29] Ademais, tamén tiñan perdas menores das motoneuronas faciais localizadas no sistema nervioso central.[23][29] A viabilidade destes ratos era moderada.[23] Os ratos knockout para a NT-4 tiñan perdas moderadas dos seus ganglios petrosos nodosos e perdas menores dos ganglios espiñais, ganglios trixéminos e vestibulares.[23][29] Os ratos knockout para a NT-4 tamén tiñan perdas menores de motoneuronas faciais.[23][29] Estes ratos eran moi viables.[23] Os ratos knockout para a NT-3 tiñan perdas da maioría dos seus ganglios espiñais, ganglios trixéminos, ganglios cocleares e ganglios cervicais superiores e perdas moderadas de ganglios petrosos nodosos e ganglios vestibulares.[23][29] Ademais, nos ratos knockout para a NT-3 observábanse perdas moderadas de motoneuronas.[23][29] Estes ratos tiñan unha viabilidade moi baixa.[23] Estes resultados mostran que a ausencia de diferentes neurotrofinas orixina perdas de diferentes poboacións de neuronas (principalmente no sistema nervioso periférico).[23] Ademais, a ausencia de sinais para a supervivencia de neurotrofinas conduce á apoptose.[23]
Os factores neurotróficos son polipéptidos ou pequenas proteínas que apoian o crecemento, diferenciación e supervivencia de neuronas. Producen os seus efectos pola activación de tirosina quinases.
Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002072