Neurregulina

Familia da neurregulina
Estrutura do dominio similar ao factor de crecemento epidérmico da herregulina-alfa, un ligando de p180erbB-4.[1]
Identificadores
SímboloNeuregulin
PfamPF02158
InterProIPR002154
SCOPe1hrf / SUPFAM

As neurregulinas ou neurorregulinas son unha familia de catro proteínas relacionadas estruturalmente que forman parte do grupo de proteínas relacionadas co EGF. Estas proteínas desempeñan diversas funcións no desenvolvemento do sistema nervioso e xogan múltiples papeis esenciais na embrioxénese de vertebrados como: o desenvolvemento cardíaco, a diferenciación de células de Schwann e de oligodendrocitos, algúns aspectos do desenvolvemento neuronal, e a formación de sinapses neuromusculares.[2][3]

Os membros desta familia de proteínas denomínanse neurregulina-1, 2, 3 e 4, que teñen varios nomes alternativos, como herregulina, factor de diferenciación NEU, estimulador da síntese do receptor de acetilcolina, factor de crecemento glial ou factor derivado de neuronas motoras e sensoriais.[4] Moitos dos membros da familia xéranse por empalme alternativo ou polo uso de varios sitios de iniciación da transcrición específicos de tipo celular. En xeral, únense e activan a familia erbB de receptor tirosina quinases (erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) e erbB4 (HER4)), que funcionan como heterodímeros ou homodímeros.

Tipos de neurregulinas

[editar | editar a fonte]

Existen os seguintes tipos:

  • Neurregulina-1 (NRG1), con numerosas isoformas descubertas orixinadas por empalme alternativo:
    • NRG1 tipo I; nomes alternativos: herregulina, factor de diferenciación NEU (NDF) ou actividade indutora de receptor de acetilcolina (ARIA)
    • NRG1 tipo II; nome alternativo: factor de crecemento glial-2 (GGF2);
    • NRG1 tipo III; nome alternativo: factor derivado de neuronas motoras e sensoriais (SMDF);
    • NRG1 tipo IV;
    • NRG1 tipo V;
    • NRG1 tipo VI; os tipos IV a VI son proteínas con 3 novos dominios N-terminais identificados en 2004.[5]
  • Neurregulina-2 (NRG2);
  • Neurregulina-3 (NRG3);
  • Neurregulina-4 (NRG4);

En mamíferos, os membros da familia da neurregulina son os produtos de 4 xenes NRG1, NRG2, NRG3 e NRG4, respectivamente.

As formas transmembrana da neurregulina 1 (NRG1) están presentes dentro de vesículas sinápticas, incluíndo as que conteñen glutamato.[6] Despois da exocitose, a NRG1 está na membrana presináptica, onde o ectodominio da NRG1 pode ser clivado e separado. O ectodominio migra despois a través da fenda sináptica e únese e activa un membro da familia do receptor EGF na membrana postsináptica. Isto incremmenta a expresión de certas subunidades receptoras de glutamato. A NRG1 parece sinalizar para que se produza a expresión da subunidade receptora de glutamato, e a súa localización e/ou fosforilación que facilita a subseguinte transmisión de glutamato.

O xene NRG1 foi identificado como un xene que potencialmente determina a susceptibilidade á esquizofrenia por unha combinación de estratexias de ligazón xenética e asociación.[6]

ARIA

[editar | editar a fonte]

ARIA xoga un papel no desenvolvemento da sinapse, inflúe na regulación á alza dos xenes do receptor de acetilcolina baixo a placa motora despois de que as motoneuronas de mamíferos fixeron contacto sináptico con fibras musculares, de aí o seu nome de "actividade indutora do receptor da acetilcolina" ou ARIA (en inglés Acetylcholine Receptor Inducing Activity).

Modelos animais

[editar | editar a fonte]

Un estudo feito en ratos en 2009 atopou que cando a sinalización de neurregulina-1\ErbB é alterada, as espiñas dendríticas de neuronas crecen pero non se forman completamente. Isto non producía ningún cambio significativo inmediato no desenvolvemento cerebral, pero en adultos houbo unha redución de espiñas dendríticas das neuronas.[7][8] A sinalización glutamatérxica estaba marcadamente alterada nos ratos como resultado do experimento.

En peixes, aves e anélidos

[editar | editar a fonte]

As NRG-1,2,3 atopáronse en peixes e aves.

O ARNm similar ao precursor Pro-NRG2 de mamíferos encontrouse en anélidos Lumbricidae.

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Nagata K, Kohda D, Hatanaka H, et al. (August 1994). "Solution structure of the epidermal growth factor-like domain of heregulin-alpha, a ligand for p180erbB-4". EMBO J. 13 (15): 3517–23. PMC 395255. PMID 8062828. 
  2. ↑ Vartanian T, Fischbach G, Miller R (1999). "Failure of spinal cord oligodendrocyte development in mice lacking neuregulin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (2): 731–5. PMC 15205. PMID 9892702. doi:10.1073/pnas.96.2.731. 
  3. ↑ Yarden Y, Burden S (1997). "Neuregulins and their receptors: a versatile signaling module in organogenesis and oncogenesis". Neuron 18 (6): 847–55. PMID 9208852. doi:10.1016/S0896-6273(00)80324-4. 
  4. ↑ Schroering A, Carey DJ (1998). "Sensory and motor neuron-derived factor is a transmembrane heregulin that is expressed on the plasma membrane with the active domain exposed to the extracellular environment". J. Biol. Chem. 273 (46): 30643–50. PMID 9804837. doi:10.1074/jbc.273.46.30643. 
  5. ↑ Steinthorsdottir V, Stefansson H, Ghosh S, Birgisdottir B, Bjornsdottir S, Fasquel AC, Olafsson O, Stefansson K, Gulcher JR (2004). "Multiple novel transcription initiation sites for NRG1". Gene 342 (1): 97–105. PMID 15527969. doi:10.1016/j.gene.2004.07.029. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Lemke G, Zhou M, Ghosh S, Harvey RP, Gulcher JR, Stefansson K, Gurney ME, Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Gudmundsdottir E, Bjornsson A, Ingvarsson B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Lai D, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML, Kong A, Petursson H (2002). "Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia". Am. J. Hum. Genet. 71 (4): 877–892. PMC 378543. PMID 12145742. doi:10.1086/342734. 
  7. ↑ "How Microscopic Changes To Brain Cause Schizophrenic Behavior In Mice". 
  8. ↑ Barros CS, Calabrese B, Chamero P, Roberts AJ, Korzus E, Lloyd K, Stowers L, Mayford M, Halpain S, Müller U (February 2009). "Impaired maturation of dendritic spines without disorganization of cortical cell layers in mice lacking NRG1/ErbB signaling in the central nervous system". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (11): 4507–4512. PMC 2657442. PMID 19240213. doi:10.1073/pnas.0900355106. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]