Péptido C

Non confundir con Proteína C ou Proteína C reactiva.

Péptido C[1]
Identificadores
Número CAS	59112-80-0
PubChem	16132309
ChemSpider	17288968
MeSH	C-Peptide
Imaxes 3D Jmol	Image 1
SMILES CC(C)CC(C(=O)NC(C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C1CCCN1C(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)N
InChI InChI=1S/C112H179N35O46/c1-51(2)32-66(144-104(184)63(21-29-92(170)171)137-85(161)46-127-99(179)59(16-23-72(114)148)134-87(163)49-131-111(191)95(55(9)10)146-106(186)62(18-25-74(116)150)135-86(162)47-129-103(183)70(36-94(174)175)145-105(185)64(22-30-93(172)173)136-84(160)45-124-98(178)58(113)15-27-90(166)167)102(182)126-41-80(156)119-38-77(153)122-50-89(165)147-31-13-14-71(147)110(190)130-44-81(157)132-56(11)96(176)123-39-78(154)121-43-83(159)140-68(34-53(5)6)108(188)141-60(17-24-73(115)149)100(180)128-48-88(164)139-67(33-52(3)4)107(187)133-57(12)97(177)143-69(35-54(7)8)109(189)142-61(20-28-91(168)169)101(181)125-40-79(155)118-37-76(152)120-42-82(158)138-65(112(192)193)19-26-75(117)151/h51-71,95H,13-50,113H2,1-12H3,(H2,114,148)(H2,115,149)(H2,116,150)(H2,117,151)(H,118,155)(H,119,156)(H,120,152)(H,121,154)(H,122,153)(H,123,176)(H,124,178)(H,125,181)(H,126,182)(H,127,179)(H,128,180)(H,129,183)(H,130,190)(H,131,191)(H,132,157)(H,133,187)(H,134,163)(H,135,162)(H,136,160)(H,137,161)(H,138,158)(H,139,164)(H,140,159)(H,141,188)(H,142,189)(H,143,177)(H,144,184)(H,145,185)(H,146,186)(H,166,167)(H,168,169)(H,170,171)(H,172,173)(H,174,175)(H,192,193)/t56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,71-,95-/m0/s1 Key: XTUNIGNWBZZIPT-NTMYLOQBSA-N InChI=1/C112H179N35O46/c1-51(2)32-66(144-104(184)63(21-29-92(170)171)137-85(161)46-127-99(179)59(16-23-72(114)148)134-87(163)49-131-111(191)95(55(9)10)146-106(186)62(18-25-74(116)150)135-86(162)47-129-103(183)70(36-94(174)175)145-105(185)64(22-30-93(172)173)136-84(160)45-124-98(178)58(113)15-27-90(166)167)102(182)126-41-80(156)119-38-77(153)122-50-89(165)147-31-13-14-71(147)110(190)130-44-81(157)132-56(11)96(176)123-39-78(154)121-43-83(159)140-68(34-53(5)6)108(188)141-60(17-24-73(115)149)100(180)128-48-88(164)139-67(33-52(3)4)107(187)133-57(12)97(177)143-69(35-54(7)8)109(189)142-61(20-28-91(168)169)101(181)125-40-79(155)118-37-76(152)120-42-82(158)138-65(112(192)193)19-26-75(117)151/h51-71,95H,13-50,113H2,1-12H3,(H2,114,148)(H2,115,149)(H2,116,150)(H2,117,151)(H,118,155)(H,119,156)(H,120,152)(H,121,154)(H,122,153)(H,123,176)(H,124,178)(H,125,181)(H,126,182)(H,127,179)(H,128,180)(H,129,183)(H,130,190)(H,131,191)(H,132,157)(H,133,187)(H,134,163)(H,135,162)(H,136,160)(H,137,161)(H,138,158)(H,139,164)(H,140,159)(H,141,188)(H,142,189)(H,143,177)(H,144,184)(H,145,185)(H,146,186)(H,166,167)(H,168,169)(H,170,171)(H,172,173)(H,174,175)(H,192,193)/t56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,71-,95-/m0/s1 Key: XTUNIGNWBZZIPT-NTMYLOQBBL
Propiedades
Fórmula molecular	C129H211N35O48
Masa molecular	3020,29 g/mol
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

O péptido C ou péptido de conexión (do inglés C-peptide), é un curto polipéptido de 31 aminoácidos que conecta a cadea A da insulina coa súa cadea B na molécula precursora proinsulina. Na diabetes e outras doenzas a medición dos niveis séricos de péptido C pode utilizarse para facer un diagnóstico diferencial entre doenzas con similares características clínicas.

A vía de síntese de insulina empeza coa preproinsulina, que é transportada ao retículo endoplasmático das células beta dos illotes de Langerhans pancreáticos e consta de cadea A, péptidoC, cadea B e secuencia sinal. A secuencia sinal é clivada do extremo N-terminal da proteína por unha peptidase de sinal, deixando unha proteína máis curta chamada proinsulina. Despois, a proinsulina é empaquetada en vesículas no aparato de Golgi (gránulos beta), o péptido C é eliminado, e as cadeas A e B quedan unidas por pontes disulfuro, constituíndo a molécula final de insulina.

Historia

O péptido C da proinsulina foi descrito por primeira vez en 1967 en conexión co descubrimento da vía de biosíntese da insulina.^[2] Funciona como ligador (linker) entre as cadeas A e B da insulina e facilita unha eficaz ensamblaxe, pregmento e procesamento da insulina no retículo endoplasmático. Despois, almacénanse cantidades equimoleculares de péptido C e de insulina en gránulos secretores das células beta pancreáticas e ambos os dous son finalmente liberados á circulación portal. Inicialmente, o único interese que había no péptido C era como marcador da secreción de insulina e dábaselle un gran valor para comprender mellor a fisiopatoloxía das diabetes de tipo 1 e 2. O primeiro uso documentado da proba do péptido C data de 1972. Posteriormente, descubriuse que o péptido C era un péptido bioactivo por propio dereito, con efectos no fluxo sanguíneo microvascular e na saúde dos tecidos.^[3]

Función

Efectos celulares do péptido C

O péptido C únese á superficie de varios tipos celulares como as neuronas, células endoteliais, fibroblastos e células tubulares renais, a concentracións nanomolares, ligándose a un receptor que está probablemente acoplado á proteína G. O sinal que envía activa rutas de sinalización intracelulares dependentes do Ca²⁺ como MAPK, PLCγ, e PKC, o que causa a regulación á alza de varios factores de transcición, así como das actividades da ATPase de Na⁺/K⁺ e eNOS.^[4] Estes últimos dous encimas sábese que teñen unha actividade reducida en pacientes de diabetes tipo 1 e foron implicados no desenvolvemento de complicacións a longo prazo da diabetes tipo 1, como a neuropatía periférica e autónoma.

Os estudos in vivo en modelos animais da diabetes tipo 1 estbleceron que a administración do péptido C causa melloras significativas na función dos riles e nervios. Así, en animais con signos temperáns de neuropatía inducida pola diabetes, o tratamento con péptido C en dose de substitución causa unha mellora da función nerviosa periférica, como se evidencia polo incremento da velocidade de condución nerviosa, o incremento da actividade da ATPase de Na⁺/K⁺ do nervio e a mellora significativa dos cambios estruturais nos nerios.^[5] Igualmente, a administración de péptido C en animais que tiñan deficiencia de péptido C (modelo tipo 1) con nefropatía mellora a función e estrutura renal; diminúe a excreción de albumina urinaria e impide ou diminúe os cambios glomerulares inducidos pola diabetes secundarios a unha expansión da matriz mesanxial.^[6][7][8][9] O péptido C tamén ten efectos antiinflamatorios e axuda á reparación das células de músculo liso.^[10][11]

Usos clínicos da proba do péptido C

• Aos pacientes de diabetes pode medirselle o seu nivel de péptido C para así distinguir entre a diabetes tipo 1 e a diabetes tipo 2 ou diabetes de tipo MODY.^[12] A medición do péptido C pode axudar a determinar a cantidade de insulina producida naturalmente pola persoa, xa que o péptido C se segrega en cantidades equimolares coa insulina. Mídense os niveis de péptido C en vez de medir directamente os niveis de insulina porque o péptido C pode estimar a secreción propia de insulina dunha persoa mesmo no caso de que esta reciba inxeccións de insulina, e porque o fígado metaboliza unha cantidade grande e variable da insulina segregada na vea porta pero non metaboliza o péptido C, o que significa que o péptido C dá unha medida mellor da secreción de insulina que a propia insulina.^[13][14] Uns niveis moi baixos de péptido C confirman a diabetes tipo 1 e a dependencia da insulina e están asociados cunha alta variación do nivel de glicosa, hiperglicemia e aumento das complicacións. A proba pode ser menos útil preto dos niveis de diagnóstico, especialmente cando un paciente ten sobrepeso e é dependente da insulina, xa que os niveis próximos aos de diagnóstico na diabetes tipo 1 poden ser altos e solaparse cos observados na diabetes tipo 2.^[15]
• Diagnóstico diferencial da hipoglicemia. A proba pode utilizarse para axudar a determinar a causa da hipoglicemia (baixo nivel de glicosa), cuxos valores son baixos se a persoa recibe unha inxección de insulina, pero non se suprimen se a hipoglicemia se debe a un insulinoma ou a sulfonilureas.
• A hipoglicemia actificial ou facticiosa pode ocorrer despois do uso oculto de insulina. Medir os niveis de péptido C axuda a diferenciar un paciente san doutro diabético.
• O péptido C pode utilizarse par determinar a posibilidade de gastrinomas asociados con síndromes neoplásicas endócrinas múltiples (tipo 1). Como un significativo número de gastrinomas está asociados con síndromes neoplásicas endócrinas múltiples que implican outros órganos produtores de hormonas (páncreas, paratiroide e pituitaria), os niveis altos de péptido C xunto coa presenza dun gastrinoma suxiren que os órganos que rodean o estómago poden ter algún neoplasma.
• Os niveis de péptido C poden ser comprobados en mulleres con síndrome ovárica poliquística para determinar o seu grao de resistencia á insulina.

Terapéutica

O uso terapéutico do péptido C foi explorado en pequenos ensaios clínicos na enfermidade do ril diabético.^[16][17] As compañías Creative Peptides,^[18] Eli Lilly,^[19] e Cebix^[20] idearon programas de desenvolvemento de fármacos para o produto péptido C. Cebix puxo en marcha o programa ata que completou os ensaios en fase IIb en decembro de 2014, que mostraron que non había diferenza entre os resultados do péptido C e o placebo, e terminou o seu programa e saíu do negocio.^[21][22]

Notas

1. C-Peptide - Compound Summary, PubChem.
2. Steiner D.F.; Cunningham D.; Spigelman L.; Aten B. (1967). "Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor". Science 157 (3789): 697–700. PMID 4291105. doi:10.1126/science.157.3789.697. 
3. J. Wahren, K. Ekberg, H. Jörnvall. C-peptide is a bioactive peptide. Diabetologia. March 2007, 50:503. [1]
4. Hills CE, Brunskill NJ (2008). "Intracellular signalling by C-peptide". Exp Diabetes Res 2008: 635158. PMC 2276616. PMID 18382618. doi:10.1155/2008/635158. 
5. Sima AA, Zhang W, Sugimoto K, et al. (July 2001). "C-peptide prevents and improves chronic Type I diabetic polyneuropathy in the BB/Wor rat". Diabetologia 44 (7): 889–97. PMID 11508275. doi:10.1007/s001250100570. 
6. Samnegård B, Jacobson SH, Jaremko G, Johansson BL, Sjöquist M (October 2001). "Effects of C-peptide on glomerular and renal size and renal function in diabetic rats". Kidney Int. 60 (4): 1258–65. PMID 11576340. doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00964.x. 
7. Samnegård B, Jacobson SH, Jaremko G, et al. (March 2005). "C-peptide prevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix expansion in diabetic rats". Nephrol. Dial. Transplant. 20 (3): 532–8. PMID 15665028. doi:10.1093/ndt/gfh683. 
8. Nordquist L, Brown R, Fasching A, Persson P, Palm F (November 2009). "Proinsulin C-peptide reduces diabetes-induced glomerular hyperfiltration via efferent arteriole dilation and inhibition of tubular sodium reabsorption". Am. J. Physiol. Renal Physiol. 297 (5): F1265–72. PMC 2781335. PMID 19741019. doi:10.1152/ajprenal.00228.2009. 
9. Nordquist L, Wahren J (2009). "C-Peptide: the missing link in diabetic nephropathy?". Rev Diabet Stud 6 (3): 203–10. PMC 2827272. PMID 20039009. doi:10.1900/RDS.2009.6.203. 
10. Luppi P, Cifarelli V, Tse H, Piganelli J, Trucco M (August 2008). "Human C-peptide antagonises high glucose-induced endothelial dysfunction through the nuclear factor-kappaB pathway". Diabetologia 51 (8): 1534–43. PMID 18493738. doi:10.1007/s00125-008-1032-x. 
11. Mughal RS, Scragg JL, Lister P, et al. (August 2010). "Cellular mechanisms by which proinsulin C-peptide prevents insulin-induced neointima formation in human saphenous vein". Diabetologia 53 (8): 1761–71. PMC 2892072. PMID 20461358. doi:10.1007/s00125-010-1736-6. 
12. Jones AG, Hattersley AT (Jul 2013). "The clinical utility of C-peptide measurement in the care of patients with diabetes". Diabetic Medicine 30 (7): 803–17. PMC 3748788. doi:10.1111/dme.12159. 
13. Clark PM (1999). "Assays for insulin, proinsulin and C-peptide". Ann Clin Biochem 36: 541–564. 
14. Shapiro ET, Tillil H, Rubenstein AH, Polonsky KS (Nov 1988). "Peripheral insulin parallels changes in insulin secretion more closely than C-peptide after bolus intravenous glucose administration". J Clin Endocrinol Metab 67 (5): 1094–9. doi:10.1210/jcem-67-5-1094. 
15. R, Chandini; Udayabhaskaran V; Binoy J Paul; K.P Ramamoorthy (July 2013). "A study of non-obese diabetes mellitus in adults in a tertiary care hospital in Kerala, India". International Journal of Diabetes in Developing Countries 33 (2): 83–85. doi:10.1007/s13410-013-0113-7. Consultado o 30 March 2014. 
16. Brunskill, NJ (19 September 2016). "C-peptide and diabetic kidney disease.". Journal of internal medicine. PMID 27640884. doi:10.1111/joim.12548. 
17. Shaw, JA; Shetty, P; Burns, KD; Fergusson, D; Knoll, GA (2015). "C-peptide as a Therapy for Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis.". PLOS ONE 10 (5): e0127439. PMC 4439165. PMID 25993479. doi:10.1371/journal.pone.0127439. 
18. "C-peptide - Creative Peptides -". AdisInsight. Consultado o 22 October 2016. 
19. "C-peptide - Eli Lilly". AdisInsight. Consultado o 22 October 2016. 
20. "C-peptide long-acting - Cebix". adisinsight.springer.com. AdisInsight. Consultado o 22 October 2016. 
21. Bigelow, Bruce V. (23 February 2015). "Cebix Shuts Down Following Mid-Stage Trial of C-Peptide Drug". Xconomy. 
22. Garde, Damian (February 24, 2015). "Cebix hangs it up after raising $50M for diabetes drug". FierceBiotech.