Proteína morfoxénica ósea

As proteínas mofoxénicas óseas ou BMP (do inglés bone morphogenetic proteins) son un grupo de factores de crecemento tamén coñecidos como citocinas e metabolóxenos.^[1] Orixinalmente foron descubertas pola súa capacidade de inducir a formación de óso e cartilaxe, as BMP agora considérase que constitúen un grupo de sinais morfoxénicos esenciais, que orquestran a arquitectura dos tecidos ao longo do corpo.^[2] A importante función dos sinais das BMP en fisioloxía ponse en evidencia pola multitude de efectos que ten a desregulación da sinalización das BMP en procesos patolóxicos. A enfermidade cancerosa a miúdo implica unha mala regulación do sistema de sinalización das BMP. A ausencia de sinalización das BMP é, por exemplo, un importante factor na progresión do cancro de colon,^[3] e inversamente, a sobreactivación da sinalización das BMP despois dunha esofaxite inducida por refluxo provoca o esófago de Barrett, polo que é instrumental no desenvolvemento do adenocarcinoma na porción proximal do tracto gastrointestinal.^[4]

As BMP humanas recombinantes (rhBMPs) son utilizadas en aplicacións ortopédicas como a fusión de vértebras (espondilodese), falta de soldadura dos ósos en fracturas e cirurxía oral. As rhBMP-2 e rhBMP-7 foron aprobadas pola FDA nos Estados Unidos para algúns usos. A rhBMP-2 causa máis sobrecrecemento óseo que calquera outra BMP e utilízase amplamente en indicacións non especificamente autorizadas nas que é beneficiosa.

Usos médicos

As BMP para uso clínico prodúcense usando a tecnoloxía do ADN recombinante (BMPs recombinantes humanas; rhBMP).

As rhBMP utilízanse en cirurxías orais.^[5][6][7] Recentemente, a BMP-7 empezou a usarse no tratamento da enfermidade renal crónica. Atopouse que a BMP-7 en modelos animais murinos reverte a perda de glomérulos debida á esclerose. A compañía Curis foi pioneira no desenvolvemento de BMP-7 para este uso. En 2002, Curis cedeu a licenza da BMP-7 a Ortho Biotech Products, unha compañía filial de Johnson & Johnson.

Uso fóra das indicacións aprobadas

Aínda que a rhBMP-2 e a rhBMP-7 se utilizan no tratamento dunha variedade de condicións relacionadas cos ósos, como a fusión de vértebras e a falta de fusión de ósos en fracturas; non se coñecen os riscos deste tratamento non especificamente aprobado oficialmente pero considerado beneficioso e permitido (tratamento off-label nos Estados Unidos).^[8] Aínda que as rhBMPs están aprobadas para aplicacións específicas (fusións de vértebras lumbares cunha aproximación anterior e falta de fusión en fracturas de tibia), ata un 85% do uso total das BMP é para indicacións non especificacmente aprobadas.^[8] A rhBMP-2 utilízase amplamente noutras técnicas de fusións de vértebras lumbares (por exemplo, usando unha aproximación posterior, ou as fusións cervicais anteriores ou posteriores^[8]).

Alternativa ao autotransplante en casos de falta de soldadura de fracturas de ósos longos

En 2001, a FDA dos Estados Unidos aprobou a rhBMP-7 (tamén coñecida como OP-1; Stryker Biotech) como unha "exención de aparello humanitaria" (humanitarian device exemption, exención de prohibición ou permiso usado para raras enfermidades en que o tratamento pode ser beneficioso aínda que non se fixeron ensaios suficientes) como alternativa a un autotrasplante en fracturas de ósos longos que non se soldan.^[8] En 2004, esta exención foi estendida para o uso como alternativa a autotrasplantes para fusións posterolaterais.^[8] En 2002, a rhBMP-2 (INFUSE®; Medtronic) foi aprobada para as fusións anteriores intercorpo de vértebras lumbares (ALIFs) cun aparello de fusión lumbar.^[8] En 2008 foi aprobada para reparar pseudoartroses lumbares posterolaterais, fracturas abertas da diáfise da tibia con fixación por cravo intramedular.^[8] Nestes produtos, as BMP son enviadas ao sitio da fractura ao seren incorporadas no implante óseo, e van sendo liberadas gradualmente para permitir a formación de óso, xa que a estimulación do crecemento polas BMP debe ser localizado e mantido durante algunhas semanas. As BMP son eluídas a través dunha matriz de coláxeno purificada, que é implantada no sitio da fractura.^[9] A rhBMP-2 axuda ao crecemento do óso máis eficazmente que ningunha outra rhBMP, polo que é moito máis utilizada clinicamente.^[9] Hai "pouco debate ou controversia" sobre a efectividade da rhBMP-2 na estimulación do crecemento do óso en fusións de vértebras,^[9] e Medtronic realiza vendas por valor de 700 millóns de dólares anuais destes produtos.^[10]

Contraindicacións

Discectomía e fusión cervical anterior

A rhBMP non debería utilizarse rutineiramente nas fusións vertebrais cervicais anteriores, tales como a disectomía e fusión cervical anterior.^[11] Hai informes que indican que esta terapia causa inchamento do tecido brando, o cal á súa vez pode causar complicacións que poden ser mortais debido á dificultade para tragar e a presión no tracto respiratorio.^[11]

Función

As BMP interaccionan con receptores específicos da superfice celular, denominados proteínas morfoxénicas óseas (BMPR).

A transdución de sinais por medio dos BMPR ten como resultado a mobilización de membros da familia de proteínas SMAD.Estas vías de sinalización implican as BMP, BMPR e SMAD e son importantes no desenvolvemento do corazón, sistema nervioso central e cartilaxe, así como no desenvolvemento óseo posnatal.

Desempeñan un importante papel durante o desenvolvemento embrionario sobre os padróns do embrión e a formación esquelética inicial. Por tanto, a alteración da sinalización das BMP pode afectar ao plan corporal do embrión en desenvolvemento. Por exemplo, a BMP4 e os seus inhibidores noggina e cordina axudan a regular a polaridade do embrión (é dicir, o padrón posterior-anterior). Especificamente, a BMP-4 e os seus inhibidores xogan un papel principal na neurulación e o desenvolvemento da placa neural. A BMP-4 envía sinais ás células do ectoderma para que se desenvolvan en células da pel, pero a secreción de inhibidores polo mesoderma subxacente bloquea a acción de BMP-4 para permitir que o ectoderma continúe no seu curso normal de desenvolvemento das células neurais.

Como membro da superfamilia de proteínas do factor de crecemento transformante beta, a sinalización da BMP regula diversos padróns embrionarios durante o desenvolvemento fetal e embrionario. Por exemplo, a sinalización de BMP controla a formación inicial do conduto de Muller, o cal é unha estrutura tubular formada no estado de desenvolvemento embrionario inicial que finalmente orixina os tractos reprodutores femininos. A inhibición química dos sinais da BMP en embrión de polo causa a disrupción da invaxinación do conduto de Muller e bloquea o engrosamento epitelial da rexión formadora do conduto de Muller, o que indica que os sinais da BMP exercen un papel no desenvolvemento inicial do conduto de Muller.^[12] Ademais, a sinalización da BMP está implicada na formación dos tractos gastrointestinais anterior e posterior,^[13] o padrón de vilosidades intestinais, e a diferenciación endocárdica. As vilosidades contribúen a incrementar a absorción efectiva de nutrientes ao aumentaren a área superficial do intestino delgado. A perda ou ganancia de función da sinalización da BMP altera os padróns de agrupamentos de vilosidades e a súa emerxencia nun modelo intestinal de rato.^[14] O sinal da BMP derivado do miocardio está tamén implicado na diferenciación endocárdica durante o desenvolvemento do corazón. A inhibición do sinal da BMP en modelos embrionarios de peixe cebra causa unha forte redución da diferenciación endocárdica, pero só ten pouco efecto no desenvolvemento miocárdico.^[15] Ademais, cómpre a interrelación Notch-Wnt-Bmp para formar os padróns radiais durante o desenvolvemento da cóclea de rato de maneira antagonista.^[16]

As mutacións nas BMP e os seus inhibidores están asociadas con varios trastornos que afectan ao esqueleto.

Varias BMP denomínanse tamén 'proteínas morfoxenéticas derivadas de cartilaxe' (CDMP), mentres que outras reciben o nome de 'factores de diferenciación do crecemento (GDF).

Tipos

Orixinalmente, descubríranse sete destas proteínas. Delas, seis (da BMP2 á BMP7) pertencen á superfamilia do factor de crecemetno transformante beta de proteínas. A BMP1 é unha metaloprotease. Desde entón, descubríronse trece BMP máis, facendo un total de vinte.^[9]

BMP	Funcións coñecidas	Locus xénico
BMP1	*A BMP1 non pertence á familia de proteínas de TGF-β. É unha metaloprotease que actúa no procoláxeno I, II e III. Está implicado no desenvolvemento da cartilaxe.	Cromosoma 8; localización: 8p21
BMP2	Actúa como un homodímero unido por ponte disulfuro e induce a formación de óso e cartilaxe. É un candidato a mediador retinoide. Xoga un papel clave na diferenciación dos osteoblastos.	Cromosoma 20; localización: 20p12
BMP3	Induce a formación do óso.	Cromosoma 14; localización: 14p22
BMP4	Regula a formación dos dentes, extremidades e óso a partir do mesoderma. Tamén xoga un papel na reparación de fracturas, formación de epiderme, formación do eixe dorsoventral, e desenvolvemento do folículo ovárico.	Cromosoma 14; localización: 14q22-q23
BMP5	Realiza funcións no desenvolvemento da cartilaxe.	Cromosoma 6; localización: 6p12.1
BMP6	Xoga un papel na integridade das articulacións en adultos. Controla a homeostase do ferro por medio da regulación de hepcidina.	Cromosoma 6; localización: 6p12.1
BMP7	Xoga un papel clave na diferenciación de osteoblastos. Tamén induce a produción de SMAD1. Tamén é clave no desenvolvemento e reparación renal.	Cromosoma 20; localización: 20q13
BMP8a	Implicado no desenvolvemento de óso e cartilaxe.	Cromosoma 1; localización: 1p35–p32
BMP8b	Expresado no hipocampo.	Cromosoma 1; localización: 1p35–p32
BMP10	Pode xogar un papel na trabeculación do corazón do embrión.	Cromosoma; localización: 2p14
BMP11	Controla o padrón anterior-posterior.	Cromosoma 12; localización: 12p
BMP15	Pode xogar un papel nos ovocitos e o desenvolvemento folicular.	Cromosoma X; localización: Xp11.2

Relacións entre as secuencias das proteínas morfoxénicas óseas de mamíferos (rato/humano). Modificado de Ducy & Karsenty 2000^[17]

Historia

Desde o tempo de Hipócrates sábese que o óso ten unha considerable capacidade de rexeneración e reparación. Nicholas Senn, un cirurxián no Rush Medical College de Chicago, describiu a utilidade dos implantes de óso descalcificados no tratamento da osteomielite e de certas deformidades óseas.^[18] Pierre Lacroix propuxo que a responsable podería ser unha substancia hipotética, a osteoxenina, que podería iniciar o crecemento óseo.^[19]

A base biolóxica da morfoxénese ósea foi mostrada por Marshall R. Urist. Urist fixo o descubrimento clave de que segmentos desmineralizados liofilizados de óso inducían a nova formación de óso cando se implantaban en bolsas musculares en coellos. Este descubrimento foi publicado en 1965 por Urist na revista Science.^[20] Urist propuxo o nome "Proteína Morfoxénica Ósea" na literatura científica no Journal of Dental Research en 1971.^[21]

A indución do óso é unha fervenza de múltiples pasos secuenciais. Os pasos esenciais nesta fervenza son a quimiotaxe, mitose e diferenciación celular. Os estudos iniciais de Hari Reddi desvelaron a secuencia de eventos implicados na morfoxénese ósea inducida pola matriz ósea.^[22] Baseándose no traballo anterior, parecía probable que os morfóxenos estivesen presentes na matriz ósea. Usando unha batería de bioensaios para a formación de óso, fíxose un estudo sistemático para illar e purificar as proteínas morfoxénicas óseas.

Un importante problema para a purificación era a insolubilidade da matriz ósea desmineralizada. Para superar esta barreira, Hari Reddi e Kuber Sampath usaron extractos disociativos, como a guanidina HCL 4M, urea 8M, ou SDS ao 1%.^[23] O extracto soluble só ou os residuos insolubles sós eran incapaces de inducir a produción de novo óso. Esta traballo suxeriu que a actividade osteoxénica óptima require unha sinerxia entre o extracto soluble e o substrato colaxenoso insoluble. Isto non só supuxo un avance significativo cara á purificación final das proteínas morfoxeneticas óseas no laboratorio de Reddi,^[24][25] senón que tamén finalmente permitiu a clonación das BMP feita por John Wozney e colegas no Genetics Institute.^[26]

Notas

1. Reddi AH, Reddi A (2009). "Bone morphogenetic proteins (BMPs): from morphogens to metabologens". Cytokine & Growth Factor Reviews 20 (5-6): 341–2. PMID 19900831. doi:10.1016/j.cytogfr.2009.10.015. 
2. Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (Sep 2007). "Bone morphogenetic protein signaling suppresses tumorigenesis at gastric epithelial transition zones in mice". Cancer Research 67 (17): 8149–55. PMID 17804727. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4659. 
3. Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC (May 2008). "The bone morphogenetic protein pathway is inactivated in the majority of sporadic colorectal cancers". Gastroenterology 134 (5): 1332–41. PMID 18471510. doi:10.1053/j.gastro.2008.02.059. 
4. Milano F, van Baal JW, Buttar NS, Rygiel AM, de Kort F, DeMars CJ, Rosmolen WD, Bergman JJ, VAn Marle J, Wang KK, Peppelenbosch MP, Krishnadath KK (Jun 2007). "Bone morphogenetic protein 4 expressed in esophagitis induces a columnar phenotype in esophageal squamous cells". Gastroenterology 132 (7): 2412–21. PMID 17570215. doi:10.1053/j.gastro.2007.03.026. 
5. "Medtronic Receives Approval to Market Infuse Bone Graft for Certain Oral Maxillofacial And Dental Regenerative Applications". Arquivado dende o orixinal o 16 de marzo de 2012. Consultado o January 19, 2011. 
6. Wikesjö UM, Qahash M, Huang YH, Xiropaidis A, Polimeni G, Susin C (Aug 2009). "Bone morphogenetic proteins for periodontal and alveolar indications; biological observations - clinical implications". Orthodontics & Craniofacial Research 12 (3): 263–270. PMID 19627529. doi:10.1111/j.1601-6343.2009.01461.x. 
7. Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (Mar 2001). "Successful mandibular reconstruction using a BMP bioimplant". The Journal of Craniofacial Surgery 12 (2): 119–127. PMID 11314620. doi:10.1097/00001665-200103000-00005. 
8. Ong KL, Villarraga ML, Lau E, Carreon LY, Kurtz SM, Glassman SD (Sep 2010). "Off-label use of bone morphogenetic proteins in the United States using administrative data". Spine 35 (19): 1794–800. PMID 20700081. doi:10.1097/brs.0b013e3181ecf6e4. 
9. Even J, Eskander M, Kang J (Sep 2012). "Bone morphogenetic protein in spine surgery: current and future uses". The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 20 (9): 547–52. PMID 22941797. doi:10.5435/JAAOS-20-09-547. 
10. John Fauber (2011-10-22). "Doctors didn't disclose spine product cancer risk in journal". Milwaukee Journal Sentinel. Consultado o 2013-05-12. 
11. North American Spine Society (February 2013). "Five Things Physicians and Patients Should Question". Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation. North American Spine Society. Consultado o 25 March 2013. , que cita:
    • Schultz, Daniel G. (July 1, 2008). "Public Health Notifications (Medical Devices) - FDA Public Health Notification: Life-threatening Complications Associated with Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein in Cervical Spine Fusion". fda.gov. Consultado o 25 March 2014. 
    • Woo EJ (Oct 2012). "Recombinant human bone morphogenetic protein-2: adverse events reported to the Manufacturer and User Facility Device Experience database". The Spine Journal 12 (10): 894–9. PMID 23098616. doi:10.1016/j.spinee.2012.09.052. 
12. Yuji e Yoshiko (2016). “Early formation of the Mullerian duct is regulated by sequential actions of BMP/Pax2 and FGF/Lim1 signaling”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 3549-3559 doi:10.1242/dev.137067.
13. Mariana et al,. (2017). “Genomic integration of Wnt/β-catenin and BMP/Smad1 signaling coordinates foregut and hindgut transcriptional programs”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 144, 1283-1295 doi:10.1242/dev.145789.
14. Katherine et al,. (2016). “Villification in the mouse: Bmp signals control intestinal villus patterning”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 427-436 doi:10.1242/dev.130112.
15. Sharina et al,. (2015). “Myocardium and BMP signaling are required for endocardial differentiation”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 142, 2304-2315 doi:10.1242/dev.118687.
16. Vidhya et al,. (2016). “Notch-Wnt-Bmp crosstalk regulates radial patterning in the mouse cochlea in a spatiotemporal manner”. The Company of Biologists Ltd/ Development. 143, 4003-4015 doi:10.1242/dev.139469.
17. Ducy P, Karsenty G (2000). "The family of bone morphogenetic proteins". Kidney Int. 57 (6): 2207–14. PMID 10844590. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00081.x. 
18. Senn N (1889). "On the healing of aseptic bone cavities by implantation of antiseptic decalcified bone". American Journal of the Medical Sciences 98 (3): 219–243. doi:10.1097/00000441-188909000-00001. 
19. Lacroix P (1945). "Recent investigation on the growth of bone". Nature 156 (3967): 576. doi:10.1038/156576a0. 
20. Urist MR (Nov 1965). "Bone: formation by autoinduction". Science 150 (3698): 893–899. PMID 5319761. doi:10.1126/science.150.3698.893. 
21. Urist MR, Strates, Basil S. (1971). "Bone Morphogenetic Protein". Journal of Dental Research 1971 50 (6): 1392–1406. doi:10.1177/00220345710500060601. Arquivado dende o orixinal o 03 de xuño de 2009. 
22. Reddi AH, Huggins C (1972). "Biochemical sequences in the transformation of normal fibroblasts in adolescent rats". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69 (6): 1601–5. PMC 426757. PMID 4504376. doi:10.1073/pnas.69.6.1601. 
23. Sampath TK, Reddi AH (Dec 1981). "Dissociative extraction and reconstitution of extracellular matrix components involved in local bone differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78 (12): 7599–7603. PMC 349316. PMID 6950401. doi:10.1073/pnas.78.12.7599. 
24. Sampath TK, Muthukumaran N, Reddi AH (Oct 1987). "Isolation of osteogenin, an extracellular matrix-associated, bone-inductive protein, by heparin affinity chromatography". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 84 (20): 7109–7113. PMC 299239. PMID 3478684. doi:10.1073/pnas.84.20.7109. 
25. Luyten FP, Cunningham NS, Ma S, Muthukumaran N, Hammonds RG, Nevins WB, Woods WI, Reddi AH (Aug 1989). "Purification and partial amino acid sequence of osteogenin, a protein initiating bone differentiation". The Journal of Biological Chemistry 264 (23): 13377–13380. PMID 2547759. Arquivado dende o orixinal o 05 de xullo de 2009. Consultado o 05 de maio de 2018. 
26. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA (Dec 1988). "Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities". Science 242 (4885): 1528–1534. PMID 3201241. doi:10.1126/science.3201241. 

Véxase tamén

Commons ten máis contidos multimedia sobre:  Proteína morfoxénica ósea

Bibliografía

• Reddi AH (1997). "Bone morphogenetic proteins: an unconventional approach to isolation of first mammalian morphogens". Cytokine Growth Factor Rev. 8 (1): 11–20. PMID 9174660. doi:10.1016/S1359-6101(96)00049-4. 
• Bessa PC, Casal M, Reis RL (Jan 2008). "Bone morphogenetic proteins in tissue engineering: the road from the laboratory to the clinic, part I (basic concepts)". Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 2 (1): 1–13. PMID 18293427. doi:10.1002/term.63. 

Ligazóns externas

• BMP: The What and the Who
• BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki
• Bone Morphogenetic Proteins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Chen D, Zhao M, Mundy GR (Dec 2004). "Bone morphogenetic proteins". Growth Factors (Chur, Switzerland) 22 (4): 233–241. PMID 15621726. doi:10.1080/08977190412331279890. 
• Cheng H, Jiang W, Phillips FM, Haydon RC, Peng Y, Zhou L, Luu HH, An N, Breyer B, Vanichakarn P, Szatkowski JP, Park JY, He TC (Aug 2003). "Osteogenic activity of the fourteen types of human bone morphogenetic proteins (BMPs)". The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 85–A (8): 1544–52. PMID 12925636. Arquivado dende o orixinal (abstract) o 15 de abril de 2013. Consultado o 05 de maio de 2018.