Ran (proteína)

PDB 1a2k
Proteína nuclear relacionada con Ras ; Ran
Identificadores
Símbolo Ran. Xene: RAN ; ARA24; Gsp1; TC4
Entrez 5901
HUGO 68143
OMIM

601179

RefSeq NP_006316
UniProt p62826
Outros datos
Número EC 3.6.5.2
Locus Cr. 12 q24.33

Ran (RAs-related Nuclear protein, Proteína Nuclear relacionada con Ras) tamén chamada proteína nuclear Ran que se liga ao GTP é unha proteína que nos humanos está codificada no xene RAN situado no cromosoma 12. Ran é unha pequena proteína de 25 kDa que está implicada no transporte desde e ao núcleo celular durante a interfase e tamén está envolta na mitose. É un membro da superfamilia Ras.[1][2][3]

Ran é unha pequena proteína G que é esencial para o transporte de ARN e proteínas a través do complexo do poro nuclear. A proteína Ran está tamén implicada no control da síntese de ADN e na progresión do ciclo celular. A localización nuclear de Ran require a presenza de reguladores da condensación do cromosoma 1 (RCC1). As mutacións que afectan a Ran alteran a síntese de ADN. Debido ás múltiples funcións que ten, é probble que Ran interaccione con outras proteínas.[4]

Funcións

[editar | editar a fonte]

Ciclo de Ran

[editar | editar a fonte]
Representación esquemática do ciclo de Ran.
Ciclo de Ran e fases de exportación e importación nuclear.

A proteína Ran existe na célula en dúas formas unidas a nucleótidos: unida a GDP e unida a GTP. Estas formas interconvértense orixinando un ciclo chamado ciclo de Ran ou ciclo Ran. A RanGDP convértese en RanGTP pola acción de RCC1, que é o factor de intercambio de nucleótidos de Ran. RCC1 tamén se coñece como RanGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina de Ran). A actividade intrínseca de GTPase de Ran actívase por medio da interacción coa proteína activadora de GTPase de Ran (RanGAP), facilitada pola formación dun complexo coa proteína que se une a Ran (RanBP). A activación da GTPase orixina a conversión de RanGTP en RanGDP, o que pecha o ciclo de Ran.

Ran pode difundir libremente dentro da célula, pero como RCC1 e RanGAP están localizados en diferentes lugares da célula, a concentración de RanGTP e RanGDP difire localmente tamén, creando gradientes de concentración que actúan como sinais para outros procesos celulares. RCC1 está unido á cromatina e, por tanto, localizado dentro do núcleo. RanGAP é citoplasmático nos lévedos pero está unido á envoltura nuclear en plantas e animais. En células de mamíferos, é modificada por SUMO e está unida ao lado citoplasmático do complexo do poro nuclear por medio dunha interacción coa nucleoporina RanBP2 (Nup358). Esta diferenza na localización das proteínas accesorias no ciclo de Ran dá lugar a que exista unha proporción elevada de RanGTP con respecto a RanGDP dentro do núcleo e inversamente unha proporción baixa RanGTP:RanGDP fóra do núcleo. Ademais de haber un gradiente no estado unido a nucleótido de Ran, hai tamén un gradiente da propia proteína, xa que hai maiores concentracións de Ran no núcleo que no citoplasma. A RanGDP citoplasmática é importada ao núcleo pola pequena proteína NTF2 (Factor de Transporte Nuclear 2), onde RCC1 pode despois catalizar o intercambio de GDP por GTP na proteína Ran.

Papel no transporte nuclear durante a interfase

[editar | editar a fonte]
Implicación do ciclo de Ran no transporte nucleocitoplasmático no poro nuclear.

A proteína Ran está implicada no transporte de proteínas a través da envoltura nuclear por interacción coas carioferinas e polo cambio na súa capacidade de unirse ou liberarse das moléculas que transporta. As proteínas que constitúen o cargamento que conteñen un sinal de localización nuclear (NLS) únense a importinas e son transportadas ao núcleo. Dentro do núcleo, RanGTP únese ás importinas e libera o cargamento transportado. Os cargamentos que deben saír do núcleo e pasar ao citoplasma únense a unha exportina formando un complexo ternario con RanGTP. Despois da hidrólise de RanGTP a RanGDP fóra do núcleo, o complexo disóciase e o cargamento exportado é liberado.

Papel na mitose

[editar | editar a fonte]

Durante a mitose, o ciclo de Ran está implicado na ensamblaxe do fuso mitótico e a reensamblaxe da envoltura nuclear despois de que os cromosomas se separaron ao final da mitose.[5][6] Durante a profase, o forte gradiente na proporción RanGTP:RanGDP nos poros nucleares desaparece a medida que a envoltura nuclear se fai permeable e finalmente se desensambla e desaparece. A concentración de RanGTP permanece alta arredor dos cromosomas, xa que o factor de intercambio de nucleótidos RCC1 permanece unido á cromatina.[7] RanBP2 (Nup358) e RanGAP móvense aos cinetocoros, onde facilitan a fixación das fibras do fuso aos cromosomas. Ademais, RanGTP promove a ensamblaxe do fuso por mecanismos similares aos do transporte nuclear: a actividade de factores de ensamblaxe do fuso como NuMA e TPX2 é inhibida pola unión a importinas. Ao liberar importinas, RanGTP activa estes factores e así promove a ensamblaxe do fuso mitótico. Na telofase, cómpren a hidrólise de RanGTP e o intercambio de nucleótidos para a fusión de vesículas nas envolturas nucleares que se están volvendo a formar nos núcleos das células fillas.

Ran e o receptor de andróxenos

[editar | editar a fonte]

Ran funciona como un coactivador do receptor de andróxenos (ARA24) que se une diferencialmente con tramos de diferentes lonxitudes de poliglutamina que forman parte do receptor de andróxenos. A expansión das repeticións de poliglutamina no receptor de andróxenos está ligada á enfermidade de Kennedy (atrofia muscular bulbar e espiñal ligada ao X). A coactivación feita por Ran do receptor de andróxenos diminúe coa expansión da poliglutamina no receptor de andróxenos, e esta feble coactivación pode orixinar unha insensibilidade parcial aos andróxenos durante o desenvolvemento da enfermidade de Kennedy.[8][9]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

Ran interacciona con:

Regulación

[editar | editar a fonte]

A expresión de Ran é reprimida polo microARN miR-10a.[28]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Moore MS, Blobel G (May 1994). "A G protein involved in nucleocytoplasmic transport: the role of Ran". Trends Biochem. Sci. 19 (5): 211–6. PMID 7519373. doi:10.1016/0968-0004(94)90024-8. 
  2. ↑ Avis JM, Clarke PR (October 1996). "Ran, a GTPase involved in nuclear processes: its regulators and effectors". J. Cell. Sci. 109 (10): 2423–7. PMID 8923203. 
  3. ↑ Dasso M, Pu RT (August 1998). "Nuclear transport: run by Ran?". Am. J. Hum. Genet. 63 (2): 311–6. PMC 1377330. PMID 9683621. doi:10.1086/301990. 
  4. ↑ Sazer S, Dasso M (April 2000). "The ran decathlon: multiple roles of Ran". J. Cell. Sci. 113 (7): 1111–8. PMID 10704362. 
  5. ↑ Gruss OJ, Vernos I (September 2004). "The mechanism of spindle assembly: functions of Ran and its target TPX2". J. Cell Biol. 166 (7): 949–55. PMC 2172015. PMID 15452138. doi:10.1083/jcb.200312112. 
  6. ↑ Ciciarello M, Mangiacasale R, Lavia P (August 2007). "Spatial control of mitosis by the GTPase Ran". Cell. Mol. Life Sci. 64 (15): 1891–914. PMID 17483873. doi:10.1007/s00018-007-6568-2. 
  7. ↑ Carazo-Salas RE, Guarguaglini G, Gruss OJ, Segref A, Karsenti E, Mattaj IW (July 1999). "Generation of GTP-bound Ran by RCC1 is required for chromatin-induced mitotic spindle formation". Nature 400 (6740): 178–81. Bibcode:1999Natur.400..178C. PMID 10408446. doi:10.1038/22133. 
  8. ↑ Hsiao PW, Lin DL, Nakao R, Chang C (July 1999). "The linkage of Kennedy's neuron disease to ARA24, the first identified androgen receptor polyglutamine region-associated coactivator". J. Biol. Chem. 274 (29): 20229–34. PMID 10400640. doi:10.1074/jbc.274.29.20229. 
  9. ↑ Sampson ER, Yeh SY, Chang HC, Tsai MY, Wang X, Ting HJ, Chang C (2001). "Identification and characterization of androgen receptor associated coregulators in prostate cancer cells". J. Biol. Regul. Homeost. Agents 15 (2): 123–9. PMID 11501969. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Plafker K, Macara IG (2000). "Facilitated nucleocytoplasmic shuttling of the Ran binding protein RanBP1". Mol. Cell. Biol. 20 (10): 3510–21. PMC 85643. PMID 10779340. doi:10.1128/MCB.20.10.3510-3521.2000. 
  11. ↑ Kutay U, Izaurralde E, Bischoff FR, Mattaj IW, Görlich D (1997). "Dominant-negative mutants of importin-beta block multiple pathways of import and export through the nuclear pore complex". EMBO J. 16 (6): 1153–63. PMC 1169714. PMID 9135132. doi:10.1093/emboj/16.6.1153. 
  12. ↑ Percipalle P, Clarkson WD, Kent HM, Rhodes D, Stewart M (1997). "Molecular interactions between the importin alpha/beta heterodimer and proteins involved in vertebrate nuclear protein import". J. Mol. Biol. 266 (4): 722–32. PMID 9102465. doi:10.1006/jmbi.1996.0801. 
  13. ↑ Roig J, Mikhailov A, Belham C, Avruch J (2002). "Nercc1, a mammalian NIMA-family kinase, binds the Ran GTPase and regulates mitotic progression". Genes Dev. 16 (13): 1640–58. PMC 186374. PMID 12101123. doi:10.1101/gad.972202. 
  14. ↑ Cushman I, Bowman BR, Sowa ME, Lichtarge O, Quiocho FA, Moore MS (2004). "Computational and biochemical identification of a nuclear pore complex binding site on the nuclear transport carrier NTF2". J. Mol. Biol. 344 (2): 303–10. PMID 15522285. doi:10.1016/j.jmb.2004.09.043. 
  15. ↑ Stewart M, Kent HM, McCoy AJ (1998). "Structural basis for molecular recognition between nuclear transport factor 2 (NTF2) and the GDP-bound form of the Ras-family GTPase Ran". J. Mol. Biol. 277 (3): 635–46. PMID 9533885. doi:10.1006/jmbi.1997.1602. 
  16. ↑ 16,0 16,1 Steggerda SM, Paschal BM (2000). "The mammalian Mog1 protein is a guanine nucleotide release factor for Ran". J. Biol. Chem. 275 (30): 23175–80. PMID 10811801. doi:10.1074/jbc.C000252200. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Ren M, Villamarin A, Shih A, Coutavas E, Moore MS, LoCurcio M, Clarke V, Oppenheim JD, D'Eustachio P, Rush MG (1995). "Separate domains of the Ran GTPase interact with different factors to regulate nuclear protein import and RNA processing". Mol. Cell. Biol. 15 (4): 2117–24. PMC 230439. PMID 7891706. 
  18. ↑ Hillig RC, Renault L, Vetter IR, Drell T, Wittinghofer A, Becker J (1999). "The crystal structure of rna1p: a new fold for a GTPase-activating protein". Mol. Cell 3 (6): 781–91. PMID 10394366. doi:10.1016/S1097-2765(01)80010-1. 
  19. ↑ Becker J, Melchior F, Gerke V, Bischoff FR, Ponstingl H, Wittinghofer A (1995). "RNA1 encodes a GTPase-activating protein specific for Gsp1p, the Ran/TC4 homologue of Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 270 (20): 11860–5. PMID 7744835. doi:10.1074/jbc.270.20.11860. 
  20. ↑ Bischoff FR, Klebe C, Kretschmer J, Wittinghofer A, Ponstingl H (1994). "RanGAP1 induces GTPase activity of nuclear Ras-related Ran". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (7): 2587–91. Bibcode:1994PNAS...91.2587B. PMC 43414. PMID 8146159. doi:10.1073/pnas.91.7.2587. 
  21. ↑ Renault L, Kuhlmann J, Henkel A, Wittinghofer A (2001). "Structural basis for guanine nucleotide exchange on Ran by the regulator of chromosome condensation (RCC1)". Cell 105 (2): 245–55. PMID 11336674. doi:10.1016/S0092-8674(01)00315-4. 
  22. ↑ Azuma Y, Renault L, García-Ranea JA, Valencia A, Nishimoto T, Wittinghofer A (1999). "Model of the ran-RCC1 interaction using biochemical and docking experiments". J. Mol. Biol. 289 (4): 1119–30. PMID 10369786. doi:10.1006/jmbi.1999.2820. 
  23. ↑ Chook YM, Blobel G (1999). "Structure of the nuclear transport complex karyopherin-beta2-Ran x GppNHp". Nature 399 (6733): 230–7. Bibcode:1999Natur.399..230C. PMID 10353245. doi:10.1038/20375. 
  24. ↑ 24,0 24,1 Shamsher MK, Ploski J, Radu A (2002). "Karyopherin beta 2B participates in mRNA export from the nucleus". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (22): 14195–9. Bibcode:2002PNAS...9914195S. PMC 137860. PMID 12384575. doi:10.1073/pnas.212518199. 
  25. ↑ Tickenbrock L, Cramer J, Vetter IR, Muller O (2002). "The coiled coil region (amino acids 129-250) of the tumor suppressor protein adenomatous polyposis coli (APC). Its structure and its interaction with chromosome maintenance region 1 (Crm-1)". J. Biol. Chem. 277 (35): 32332–8. PMID 12070164. doi:10.1074/jbc.M203990200. 
  26. ↑ Fornerod M, Ohno M, Yoshida M, Mattaj IW (1997). "CRM1 is an export receptor for leucine-rich nuclear export signals". Cell 90 (6): 1051–60. PMID 9323133. doi:10.1016/S0092-8674(00)80371-2. 
  27. ↑ Brownawell AM, Macara IG (2002). "Exportin-5, a novel karyopherin, mediates nuclear export of double-stranded RNA binding proteins". J. Cell Biol. 156 (1): 53–64. PMC 2173575. PMID 11777942. doi:10.1083/jcb.200110082. 
  28. ↑ Ørom UA, Nielsen FC, Lund AH (2008). "MicroRNA-10a binds the 5'UTR of ribosomal protein mRNAs and enhances their translation". Mol Cell 30 (4): 460–71. PMID 18498749. doi:10.1016/j.molcel.2008.05.001. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]