Regulador autoinmune

AIRE
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 21 q22.3
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
326 11634
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
O43918 Q9Z0E3
RefSeq
(ARNm)
NM_000383 NM_001271549
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000374 NP_001258478
Localización (UCSC)
Cr. 21:
44.29 – 44.3 Mb 		Cr. 10:
77.87 – 77.88 Mb
PubMed (Busca)
326


11634

O regulador autoinmune (ou AIRE, do inglés autoimmune regulator) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene AIRE do cromosoma 21.[1] Este xene ten 13 kb, está situado na posición 21q22.3 e codifica 545 aminoácidos.[2] O AIRE é un factor de transcrición que se expresa na medula do timo. Forma parte do mecanismo de tolerancia central que elimina as células T autorreacctivas que causarían unha enfermidade autoinmune. Expón as células T a proteínas normais e sas de todas as partes do corpo, e as células T que reaccionan a esas proteínas propias son destruídas.

Cada célula T recoñece un antíxeno específico cando unha célula presentadora de antíxenos lla presenta en complexo cunha molécula do complexo maior de histocompatibilidade. Este recoñecemento realízase polo receptor de célula T (TCR) expresado na superficie da célula. Os receptores de células T xéranse pola unión de segmentos xénicos combinados ao chou o que ten como resultado unha poboación enormemente diversa de células T, cada unha coa súa especificidade por un antíxeno. Seguidamente, as células T con receptores que recoñecen as proteínas do propio corpo deben ser eliminadas mentres están aínda no timo. Por medio da acción do AIRE, as células epiteliais timicas medulares (mTEC) expresan as principais proteínas doutras partes do corpo (denominadas "antíxenos restrinxidos a tecidos", TRA) e as células T que responden a esas proteínas son eliminadas por morte celular (apoptose). Así, o AIRE orixina selección negativa de células T que recoñecen o propio.[3] Cando o AIRE é defectuoso, as células T que recoñecen antíxenos normalmente producidas polo corpo poden saír do timo e entrar na circulación. Isto pode ter como resultado unha variedade de enfermidades autoinmunes.

O xene foi descuberto por dous grupos de investigación independentes, os de Aaltonen et al. e Nagamine et al., en 1997, que conseguiron illar e clonar o xene do locus do cromosoma humano 21q22.3. O seu traballo mostrou que as mutacións no xene AIRE eran responsables da patoxénese da síndrome poliglandular autoinmune tipo I.[1][4] Máis información sobre a proteína Aire de ratos proporcionouna despois Heino et al. en 2000. Atoparon que a proteína Aire se expresa principalmente nas células epiteliais tímicas medulares dos ratos usando inmunohistoquímica.[5]

Función

[editar | editar a fonte]

No timo, o AIRE causa a transcrición dunha ampla selección de xenes específicos de órgano que crean proteínas que xeralmente só se expresan en tecidos periféricos, creando unha "auto-sombra inmunolóxica" no timo.[6][7] É importante que as células T autorreactivas que se unen fortemente a auto-antíxenos sexan eliminadas no timo (por medio dun proceso de selección negativa), doutro modo poderían posteriormente atoparse e unirse cos seus autoantíxenos correspondentes e iniciar a reacción autoinmune. Así, a expresión de proteínas non locais polo AIRE no timo reduce a ameaza da autoinmunidade promocionando a eliminación de células T autorreactivas que se unen a antíxenos que normalmente non se encontran no timo. Ademais, o AIRE exprésase nunha poboación de células estromáticas localizadas en tecidos linfoides secundarios; porén, estas células parecen expresar un conxunto distinto de antíxenos restrinxidos a tecidos (TRAs) en comparación coas células epiteliais tímicas medulares.[8]

As investigacións en ratos knockout demostraron que o AIRE funciona iniciando a transcrición dun conxunto diverso de autoantíxenos, como a insulina, no timo.[6] Esta expresión despois permite que os timocitos en maduración se fagan tolerantes a órganos periféricos, suprimindo así enfermidades autoinmunes.[7]

O xene AIRE exprésase en moitos outros tecidos tamén.[9] O xene AIRE tamén se expresa no subconxunto 33D1+ de células dendríticas de ratos e humanos.[10]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

O AIRE ten unha estrutura multidominio que se une á cromatina e actúa como regulador da transcrición xénica. A constitución do AIRE inclúe un dominio de recrutamento e activación de caspases (CARD), un sinal de localización nuclear (NLS), un dominio SAND, e dous dedos homeodominios de plantas (PHD).[11] O dominio SAND está localizado no medio da cadea de aminoácidos (aá. 180-280) e funciona como mediador da unión do AIRE aos grupos fosfato do ADN.[12] Outro posible papel deste dominio é ancorar o AIRE a proteínas heterólogas.[13] Os dous dominios de dedo PHD ricos en cisteínas no C-terminal do AIRE son PHD1 (aá. 299-340) e PHD2 (aá. 434-475) que están separados por unha rexión de aminoácidos rica en prolina.[14] Estes dominios dedo serven para ler as marcas da cromatina polo grao de metilación na cola da histona H3. Máis especificamente, PHD1 pode recoñecer a non metilación na cola H3 como unha marca epixenética.[15]

A proteína AIRE mostrando os dous dedos PHD.

Unha característica integral do AIRE é a súa capacidade de homomerizarse en dímeros e trímeros, o que permite que se una a motivos oligonucleotídicos específicos.[16] Esta propiedade procede da rexión tinguida homoxeneamente (HSR) localizada no N-terminal. Debido á estrutura α-helicoidal de feixe de catro hélices, as rexións tinguidas homoxeneamente son sensibles a cambios conformacionais do xene.[17] As variantes e delecións que afectan este dominio causan unha incapacidade de activar a transcrición de xenes impedindo a formación de oligómeros e pode orixinar a síndrome poliglandular autoinmune tipo 1.

Mecanismo

[editar | editar a fonte]

En vez de unirse a secuencias consenso de promotores de xenes diana, como os factores de transcrición convencionais, o AIRE participa en secuencias coordinadas que realizan os seus complexos multimoleculares. A primeira molécula que se asocia co AIRE que se identificou foi a proteína de unión a CREB (CBP) que está localizada en corpos nucleares e é un coactivador de moitos factores de tanscrición.[17] Outras moléculas que se asocian co AIRE son o factor de elongación da transcrición positiva b (P-TEFb) e a proteín quinase activada polo ADN (DNA-PK).[18][19] A DNA-PK fosforila o AIRE in vitro nas posicións Thr68 e Ser156.[19] Outro asociado é a ADN-topoisomerase (ADN-TOP) IIα. Este encima isomerase funciona sobre a topoloxía do ADN e retira os superenrolamentos positivos e negativos do ADN ao causar roturas transitorias no ADN. Á súa vez, isto causa a relaxación da cromatina local e axuda á iniciación e eventos de post-iniciación da transcrición de xenes.[20] Ao realizar roturas de dobre febra no ADN, a ADN-TOPIIα recruta a DNA-PK e a poli-(ADP-ribosa) polimerase (PARP1), que están implicadas nas roturas do ADN e a reparación por unión de extremos non homólogos.[21]

Patoloxía

[editar | editar a fonte]

O xene AIRE está mutado na rara síndrome autoinmune síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), tamén chamada síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 ou distrofia de poliendocrinopatía-candidíase-ectodérmica (APECED). Diferentes mutacións son máis comúns entre certas poboacións do mundo.[22] As mutacións máis comúns do AIRE ocorren nos exóns 1, 2, 6, 8 e 10. Os exóns 1 e 2 codifican a rexión de tinguidura homoxénea (HSR), o exón 6 codifica o dominio SAND, o exón 8 corresponde o dominio PHD-1, e o exón 10 está localizado na rexión rica en prolina entre os dous dominios dedo PHD.[23] Entre as mutacións coñecidas no AIRE están Arg139X, Arg257X e Leu323SerfsX51.[24]

A alteración do AIRE causa o desenvolvemento dunha serie de posibles enfermidades autoinmunes, as condicións clínicas máis comúns na síndrome son o hipoparatiroidismo, insuficienccia adrenocortical primaria e candidíase mucocutánea crónica.[25]

Un xene knockout do homólolgo murino de Aire creou un modelo de rato transxénico que se utiliza para estudar o mecanismo da enfermidade en pacientes humanos.[26]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

O regulador autoinmune interacciona coa proteína de unión a CREB.[17][27]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L, et al. (decembro de 1997). "An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains". Nature Genetics 17 (4): 399–403. PMID 9398840. doi:10.1038/ng1297-399. 
  2. ↑ Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A, et al. (febreiro 1999). "The mouse Aire gene: comparative genomic sequencing, gene organization, and expression". Genome Research (Cold Spring Harbor Laboratory Press) 9 (2): 158–66. OCLC 678392077. PMC 310712. PMID 10022980. doi:10.1101/gr.9.2.158. 
  3. ↑ Anderson MS, Su MA (abril de 2011). "Aire and T cell development". Current Opinion in Immunology 23 (2): 198–206. PMC 3073725. PMID 21163636. doi:10.1016/j.coi.2010.11.007. 
  4. ↑ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al. (decembro de 1997). "Positional cloning of the APECED gene". Nature Genetics 17 (4): 393–8. PMID 9398839. doi:10.1038/ng1297-393. 
  5. ↑ Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G, et al. (xullo de 2000). "RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse". European Journal of Immunology 30 (7): 1884–93. PMID 10940877. doi:10.1002/1521-4141(200007)30:7<1884::aid-immu1884>3.0.co;2-p. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (novembro de 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". Science 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Sci...298.1395A. PMID 12376594. doi:10.1126/science.1075958. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (abril de 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells". Nature Immunology 4 (4): 350–4. PMID 12612579. doi:10.1038/ni906. 
  8. ↑ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, et al. (agosto de 2008). "Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells". Science 321 (5890): 843–7. Bibcode:2008Sci...321..843G. PMC 2532844. PMID 18687966. doi:10.1126/science.1159407. 
  9. ↑ "AIRE Gene expression/activity chart". BioGPS - your Gene Portal System. Arquivado dende o orixinal o 2009-12-30. Consultado o 2009-12-19. 
  10. ↑ Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC, et al. (maio de 2013). "AIRE expressing marginal zone dendritic cells balances adaptive immunity and T-follicular helper cell recruitment". Journal of Autoimmunity 42: 62–70. PMID 23265639. doi:10.1016/j.jaut.2012.11.004. hdl:10616/41469. 
  11. ↑ Perniola R, Musco G (febreiro de 2014). "The biophysical and biochemical properties of the autoimmune regulator (AIRE) protein". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1842 (2): 326–37. PMID 24275490. doi:10.1016/j.bbadis.2013.11.020. 
  12. ↑ Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (xullo de 1998). "The APECED polyglandular autoimmune syndrome protein, AIRE-1, contains the SAND domain and is probably a transcription factor". Trends in Biochemical Sciences 23 (7): 242–4. PMID 9697411. doi:10.1016/s0968-0004(98)01231-6. 
  13. ↑ Carles CC, Fletcher JC (xullo de 2010). "Missing links between histones and RNA Pol II arising from SAND?". Epigenetics 5 (5): 381–5. PMID 20458168. doi:10.4161/epi.5.5.11956. 
  14. ↑ Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (febreiro de 1995). "The PHD finger: implications for chromatin-mediated transcriptional regulation". Trends in Biochemical Sciences 20 (2): 56–9. PMID 7701562. doi:10.1016/s0968-0004(00)88957-4. 
  15. ↑ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, et al. (abril de 2008). "The autoimmune regulator PHD finger binds to non-methylated histone H3K4 to activate gene expression". EMBO Reports 9 (4): 370–6. PMC 2261226. PMID 18292755. doi:10.1038/embor.2008.11. 
  16. ↑ Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (novembro de 2001). "The autoimmune regulator (AIRE) is a DNA-binding protein". The Journal of Biological Chemistry 276 (44): 41357–64. PMID 11533054. doi:10.1074/jbc.M104898200. 
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, et al. (xuño de 2000). "The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein". The Journal of Biological Chemistry 275 (22): 16802–9. PMID 10748110. doi:10.1074/jbc.m908944199. 
  18. ↑ Oven I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (decembro de 2007). "AIRE recruits P-TEFb for transcriptional elongation of target genes in medullary thymic epithelial cells". Molecular and Cellular Biology 27 (24): 8815–23. OCLC 456127729. PMC 2169392. PMID 17938200. doi:10.1128/MCB.01085-07. 
  19. ↑ 19,0 19,1 Liiv I, Rebane A, Org T, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, et al. (xaneiro de 2008). "DNA-PK contributes to the phosphorylation of AIRE: importance in transcriptional activity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1783 (1): 74–83. PMC 2225445. PMID 17997173. doi:10.1016/j.bbamcr.2007.09.003. 
  20. ↑ Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (novembro de 2016). "Roles of eukaryotic topoisomerases in transcription, replication and genomic stability". Nature Reviews. Molecular Cell Biology 17 (11): 703–721. PMC 9248348. PMID 27649880. doi:10.1038/nrm.2016.111. 
  21. ↑ Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (abril de 2012). "Unmodified histone H3K4 and DNA-dependent protein kinase recruit autoimmune regulator to target genes". Molecular and Cellular Biology 32 (8): 1354–62. PMC 3318594. PMID 22310661. doi:10.1128/mcb.06359-11. 
  22. ↑ Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C, et al. (agosto de 1998). "Common mutations in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients of different origins". Molecular Endocrinology 12 (8): 1112–9. PMID 9717837. doi:10.1210/mend.12.8.0143. 
  23. ↑ Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (febreiro de 2000). "Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein". American Journal of Human Genetics 66 (2): 378–92. PMC 1288090. PMID 10677297. doi:10.1086/302765. 
  24. ↑ Fardi Golyan F, Ghaemi N, Abbaszadegan MR, Dehghan Manshadi SH, Vakili R, Druley TE, et al. (novembro de 2019). "Novel mutation in AIRE gene with autoimmune polyendocrine syndrome type 1". Immunobiology 224 (6): 728–733. PMID 31526676. doi:10.1016/j.imbio.2019.09.004. 
  25. ↑ "OMIM". 
  26. ↑ Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, et al. (febreiro de 2002). "Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response". Human Molecular Genetics 11 (4): 397–409. PMID 11854172. doi:10.1093/hmg/11.4.397. 
  27. ↑ Iioka T, Furukawa K, Yamaguchi A, Shindo H, Yamashita S, Tsukazaki T (agosto de 2003). "P300/CBP acts as a coactivator to cartilage homeoprotein-1 (Cart1), paired-like homeoprotein, through acetylation of the conserved lysine residue adjacent to the homeodomain". Journal of Bone and Mineral Research 18 (8): 1419–29. PMID 12929931. doi:10.1359/jbmr.2003.18.8.1419. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]