SREBP

Imaxe de cristalografía de raios X da SREBP 1A cun polidesoxirribonucleótido.[1]
Factor de transcrición de unión ao elemento regulador de esterois 1
Identificadores
Símbolo SREBF1
Entrez 6720
HUGO 11289
OMIM

184756

PDB 1am9
RefSeq NM_004176
UniProt P36956
Outros datos
Locus Cr. 17 p11.2
Factor de transcrición de unión ao elemento regulador de esterois 2
Identificadores
Símbolo SREBF2
Entrez 6721
HUGO 11290
OMIM

600481

RefSeq NM_004599
UniProt Q12772
Outros datos

As SREBPs ou proteínas de unión ao elemento regulador de esterois (do inglés sterol regulatory element-binding proteins) son factores de transcrición que se unen á secuencia do ADN TCACNCCAC[2] do elemento regulador de esterois. Os SREBPs de mamíferos están codificados nos xenes SREBF1 e SREBF2, situados nos cromosomas 17 e 22, respectivamente. As SREBPs pertencen á clase de factores de transcrición de cremalleira de leucina de hélice básica-bucle-hélice.[3] Os SREBPs desactivados están unidos ás membranas da envoltura nuclear e do retículo endoplasmático. Nas células on baixos niveis de esterois, as SREBPs son clivadas (cortadas) orixinando un fragmento formado polo dominio N-terminal hidrosoluble, que se traslada ao núcleo. Estes SREBPs activados únense despois a secuencias de ADN de elementos reguladores de esterois, o que ten como resultado a regulación á alza da síntese de encimas implicados na biosíntese de esterois (o principal esterol é o colesterol).[4][5] Os esterois á súa vez inhiben a clivaxe das SREBPs e, por tanto, deste xeito redúcese a síntese adicional de esterois por medio dun bucle de retroalimentación negativa.

Isoformas

[editar | editar a fonte]

Os xenomas de mamíferos teñen dous xenes diferentes SREBP, situados en distintos cromosomas, que son:

  • SREBF1. A expresión de SREBP-1 prodúcese en dúas isoformas, chamadas SREBP-1a e SREBP-1c. Estas isoformas difiren nos seus primeiros exóns debido a que utilizan sitios de comezo da transcrición diferentes para o xene SREBP-1. A SREBP-1c foi tamén identificada en ratas como ADD-1. A SREBP-1c é responsable de regular os xenes necesarios para realizar a lipoxénese de novo.
  • SREBF2. A SREBP-2 regula os xenes do metabolismo do colesterol.

Función

[editar | editar a fonte]

As proteínas SREB son necesarias indirectamente para a biosíntese do colesterol e para a captación e biosíntese de ácidos graxos. Estas proteínas funcionan co elemento regulador de esterois asimétrico (StRE). As SREBPs teñen unha estrutura similar ás proteínas de hélice-bucle-hélice (HLH) que se unen á caixa E. Porén, a diferenza das proteínas HLH de unión á caixa E, nelas un residuo de arxinina é substituído por tirosina, o que fai que poidan recoñecer os StREs e, por tanto, regular a biosíntese de membranas.[6]

Mecanismo de acción

[editar | editar a fonte]

As células animais manteñen os niveis adecuados de lípidos intracelulares en moi diversas condicións (homeostase lipídica).[7][8][9] Por exemplo, cando os niveis de colesterol celular caen por debaixo do nivel necesario, a célula produce máis cantidade dos encimas necesarios para fabricar colesterol. Un paso importante nesta resposta é producir máis transcritos de ARNm que dirixan a síntese destes encimas. Inversamente, cando hai colesterol dabondo na célula, esta deixa de producir eses ARNm e o nivel dos encimas cae. Como resultado, a célula deixa de fabricar máis colesterol cando xa ten dabondo.

Unha característica notable desta maquinaria de retroalimentación regulatoria observouse primeiramente na vía da SREBP de proteólise intramembrana regulada (RIP). Despois, a RIP atopouse en case todos os organismos desde bacterias a humanos, nos que regula unha ampla variedade de procesos que van desde o desenvolvemento á neurodexeneración.

Unha característica da vía da SREBP é a liberación proteolítica dun factor de transcrición unido a membranas, que é a propia SREBP (un fragmento cortado da proteína total). A clivaxe proteolítica déixaa libre para moverse do citoplasma ao núcleo. Unha vez no núcleo, a SREBP pode unirse a secuencias de ADN específicas (os elementos reguladores de esterois ou SREs) que se encontran nas rexións de control dos xenes que codifican os encimas necesarios para fabricar lípidos. Esta unión ao ADN orixina o incremento da transcrición dos xenes diana.

A proteína precursora de SREBP de ~120 kDa está ancorada nas membranas do retículo endoplasmático (RE) e da envoltura nuclear por medio de dúas hélices que curzan a membrana situadas no medio da proteína. A precursora ten unha orientación en forquita na membrana de modo que tanto o dominio de factor de transcrición amino terminal coma o dominio regulador COOH-terminal estean situados cara ao citoplasma. As dúas hélices que se estenden pola membrana están separadas por un bucle de aproximadamente 30 aminoácidos que está situado no lume do RE. Cómpren dúas clivaxes proteolíticas separadas específicas de sitio para que se libere o dominio amino teminal activo transcricionalmente. Estas clivaxes ou cortes lévanas a cabo dúas proteases distintas, chamadas protease do sitio 1 (S1P) e protease do sitio 2 (S2P).

Ademais da S1P e S2P, a liberación regulada da SERBP transcricionalmente activa require a proteína sensora do colesterol chamada proteína activadora da clivaxe da SREBP (SCAP), que forma un complexo coa SREBP, o que permite a interacción entre os seus respectivos dominios carboxilo terminal. A SCAP, á súa vez, pode unirse reversiblemente con outra proteína residente no RE chamada INSIG. En presenza de esterois, que se unen a INSIG e SCAP, ambas as proteínas, INSIG e SCAP, únense unha á outra. INSIG sempre permanece na membrana do RE e así o complexo SREBP-SCAP permanece no RE cando SCAP está unida a INSIG. Cando os niveis de esterois son baixos, INSIG e SCAP xa non están unidas. Entón, SCAP sofre un cambio conformacional que deixa exposta unha porción da proteína ('MELADL') que sinala que debe ser incluída como cargamento en vesículas COPII, que se moven desde o RE ao aparato de Golgi. Nestas vesículas, SCAP, arrastrando con ela a SREBP, é transportada ao Golgi. A regulación da clivaxe de SREBP aproveita unha característica notable das células eucariotas, a compartrimentación subcelular definida polas membranas intracelulares, para asegurar que a clivaxe ten lugar só cando é necesario.

Unha vez no aparato de Golgi, o complexo SREBP-SCAP encontra a S1P activa. A S1P cliva a SREBP no sitio 1, cortándoa en dúas metades. Como cada metade aínda ten unha hélice que se estende a través da membrana, ambas as dúas permanecen unidas á membrana. A metade N-terminal nova acabada de formar da SREBP (que é o extremo actuante da molécula) volve a ser clivado no sitio 2, que está situado dentro da súa hélice estendida na membrana. Este traballo realízao S2P, unha metaloprotease pouco común. Isto libera a porción citoplásmica de SREBP, que despois viaxa ao núcleo, onde activa a transcrición dos xenes diana (por exemplo, o xene do receptor de LDL).

Regulación

[editar | editar a fonte]

A insulina, os derivados do colesterol, a T3 e outras moléculas endóxenas regulan a expresión de SREBP1c, particularmente en roedores. Os experimentos de deleción en serie e mutación revelaron que tanto os elementos de resposta da SREBP (SRE) coma do LXR (LXRE) están implicados na regulación da transcrición de SREBP-1c mediada pola insulina e os derivados do colesterol. Os agonistas do receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPARα) potencian a actividade do promotor de SREBP-1c por medio dun elemento DR1 situado na posición -453 no promotor humano. Os agonistas do PPARα actúan en cooperación con LXR ou a insulina para inducir a lipoxénese.[10]

Un medio rico en aminoácidos de cadea ramificada estimula a expresión do xene de SREBP-1c por medio da vía mTORC1/S6K1. A fosforilación de S6K1 está incrementada no fígado de ratos db/db obesos (animais modelo para a obesidade e a diabetes tipo II). Ademais, a depleción da S6K1 hepática en ratos db/db que se produce ao utilizar un vector adenovirus que codifica o shRNA S6K1 ten como resultado a regulación á baixa da expresión do xene de SREBP-1c no fígado e tamén un contido reducido de triglicéridos hepáticos e da concentración de triglicéridos séricos.[11]

A activación de mTORC1 non é suficiente para estimular a SREBP-1c hepática en ausencia de sinalización de Akt, o que indica a existencia dunha vía adicional augas abaixo tamén necesaria para esta indución, que se propuxo que está implicada na supresión de INSIG-2a mediada por Akt independente de mTORC1, que é un transcrito específico do fígado que codifica o inhibidor INSIG2 de SREBP-1c.[12]

FGF21 (factor de crecemento de fibroblastos 21) reprime a transcrición de SREBP-1c. A sobreexpresión de FGF21 mellora a regulación á alza de SREBP-1c e da ácido graxo sintase (FAS) nas células HepG2 producida no tratamento con ácidos graxos libres. Ademais, FGF21 podería inhibir os niveis transcricionais de xenes clave envolvidos no procesamento e translocación ao núcleo de SREBP-1c, e a diminución da cantidade de proteínas SREBP-1c maduras. Inesperadamente, a sobreexpresión de SREBP-1c en células HepG2 podería tamén inhibir a transcrición de FGF21 endóxena ao reducir a actividade do promotor de FGF21.[13]

A SREBP-1c regula á alza de maneira específica de tecido a expresión de PGC1alfa no tecido adiposo marrón.[14]

Suxeriuse que o factor Nur77 inhibe LXR e a expresión augas abaixo de SREBP-1c modulando o metabolismo lipídico hepático.[15]

Historia

[editar | editar a fonte]

As SREBPs foron estudadas no laboratorio dos premios Nobel Michael Brown e Joseph Goldstein no Southwestern Medical Center da Universidade de Texas en Dallas. As súas primeiras publicacións sobre este asunto apareceron en outubro de 1993.[3][16]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ PDB 1AM9; Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (1998). "Co-crystal structure of sterol regulatory element binding protein 1a at 2.3 A resolution". Structure 6 (5): 661–72. PMID 9634703. doi:10.1016/S0969-2126(98)00067-7. 
  2. ↑ Aquí, T, A e C significan, respectivamente, timina, adenina e citosina, e N significa calquera nucleótido
  3. ↑ 3,0 3,1 Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X, Goldstein JL, Brown MS (Oct 1993). "SREBP-1, a basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene". Cell 75 (1): 187–97. PMID 8402897. doi:10.1016/S0092-8674(05)80095-9. 
  4. ↑ Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL (Apr 1994). "SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis". Cell 77 (1): 53–62. PMID 8156598. doi:10.1016/0092-8674(94)90234-8. 
  5. ↑ Gasic GP (Apr 1994). "Basic-helix-loop-helix transcription factor and sterol sensor in a single membrane-bound molecule". Cell 77 (1): 17–9. PMID 8156593. doi:10.1016/0092-8674(94)90230-5. 
  6. ↑ Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (May 1998). "Co-crystal structure of sterol regulatory element binding protein 1a at 2.3 A resolution". Structure 6 (5): 661–72. PMID 9634703. doi:10.1016/S0969-2126(98)00067-7. 
  7. ↑ Brown MS, Goldstein JL (May 1997). "The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor". Cell 89 (3): 331–40. PMID 9150132. doi:10.1016/S0092-8674(00)80213-5. 
  8. ↑ Brown MS, Goldstein JL (Sep 1999). "A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (20): 11041–8. PMC 34238. PMID 10500120. doi:10.1073/pnas.96.20.11041. 
  9. ↑ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (Feb 2000). "Regulated intramembrane proteolysis: a control mechanism conserved from bacteria to humans". Cell 100 (4): 391–8. PMID 10693756. doi:10.1016/S0092-8674(00)80675-3. 
  10. ↑ Fernández-Alvarez A, Alvarez MS, Gonzalez R, Cucarella C, Muntané J, Casado M (Jun 2011). "Human SREBP1c expression in liver is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha)". The Journal of Biological Chemistry 286 (24): 21466–77. PMC 3122206. PMID 21540177. doi:10.1074/jbc.M110.209973. 
  11. ↑ Li S, Ogawa W, Emi A, Hayashi K, Senga Y, Nomura K, Hara K, Yu D, Kasuga M (Aug 2011). "Role of S6K1 in regulation of SREBP1c expression in the liver". Biochemical and Biophysical Research Communications 412 (2): 197–202. PMID 21806970. doi:10.1016/j.bbrc.2011.07.038. 
  12. ↑ Yecies JL, Zhang HH, Menon S, Liu S, Yecies D, Lipovsky AI, Gorgun C, Kwiatkowski DJ, Hotamisligil GS, Lee CH, Manning BD (Jul 2011). "Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways". Cell Metabolism 14 (1): 21–32. PMID 21723501. doi:10.1016/j.cmet.2011.06.002. 
  13. ↑ Zhang Y, Lei T, Huang JF, Wang SB, Zhou LL, Yang ZQ, Chen XD (Aug 2011). "The link between fibroblast growth factor 21 and sterol regulatory element binding protein 1c during lipogenesis in hepatocytes". Molecular and Cellular Endocrinology 342 (1-2): 41–7. PMID 21664250. doi:10.1016/j.mce.2011.05.003. 
  14. ↑ Hao Q, Hansen JB, Petersen RK, Hallenborg P, Jørgensen C, Cinti S, Larsen PJ, Steffensen KR, Wang H, Collins S, Wang J, Gustafsson JA, Madsen L, Kristiansen K (Apr 2010). "ADD1/SREBP1c activates the PGC1-alpha promoter in brown adipocytes". Biochimica Et Biophysica Acta 1801 (4): 421–9. PMID 19962449. doi:10.1016/j.bbalip.2009.11.008. 
  15. ↑ Pols TW, Ottenhoff R, Vos M, Levels JH, Quax PH, Meijers JC, Pannekoek H, Groen AK, de Vries CJ (Feb 2008). "Nur77 modulates hepatic lipid metabolism through suppression of SREBP1c activity". Biochemical and Biophysical Research Communications 366 (4): 910–6. PMID 18086558. doi:10.1016/j.bbrc.2007.12.039. 
  16. ↑ Anderson RG (Oct 2003). "Joe Goldstein and Mike Brown: from cholesterol homeostasis to new paradigms in membrane biology". Trends in Cell Biology 13 (10): 534–9. PMID 14507481. doi:10.1016/j.tcb.2003.08.007. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]