Umbelulona

Umbelulona
Nome IUPAC 4-Metil-1-(propan-2-il)biciclo[3.1.0]hex-3-en-2-ona
Outros nomes Tuienona; tuien-2-ona
Identificadores
Número CAS	24545-81-1, 546-78-1 (1R,5S)
PubChem	91195
ChemSpider	82348
UNII	X5YT6KCX2U
Imaxes 3D Jmol	Image 1
SMILES O=C1\C=C(\C)C2C1(C(C)C)C2
InChI InChI=1S/C10H14O/c1-6(2)10-5-8(10)7(3)4-9(10)11/h4,6,8H,5H2,1-3H3 Key: LTTVJAQLCIHAFV-UHFFFAOYSA-N InChI=1/C10H14O/c1-6(2)10-5-8(10)7(3)4-9(10)11/h4,6,8H,5H2,1-3H3 Key: LTTVJAQLCIHAFV-UHFFFAOYAU
Propiedades
Fórmula molecular	C10H14O
Masa molar	150,22 g mol^−1
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

A umbelulona é unha cetona monoterpeno que induce dor de cabeza que se atopa nas follas da árbore Umbellularia californica.^[1][2]

Crese que produce dor de cabeza ao influír no sistema trixeminovascular por medio do TRPA1.^[1]

Historia

Umbellularia californica é unha árbore nativa de California e o sur de Oregón.^[3]

O botánico Archibald Menzies foi o primeiro que recolleu o aceite desta árbore a finais do século XVIII. En 1826 esta árbore foi clasificado como un loureiro, Laurus regia, polo botánico David Douglas. En 1833 a árbore foi clasificada de forma diferente por Hooker e Arnott co nome Tetranthera californica. Pouco despois recibiu o seu actual nome de Umbellularia californica dado por Nuttal.

En 1875 Heaney obtivo un líquido incoloro (oreodafenol) por fraccionamento a presión reducida. Este aceite do "loureiro" de California tiña un cheiro forte. Stillman (1880) fixo un fraccionamento a 215-216 °C. Descubriu que a inhalación dos vapores producía unha dolorosa sensación de frío e graves dores de cabeza. Nos primeiros tempos utilizábanse as follas da árbore para a cura de dores de cabeza, de estómago ou mesmo de dentes. Powers e Lee fixeron en 1904 outro fraccionamento do aceite desta árbore a 217-222 °C, que rendeu distintos compostos: pineno, cineol, euxenol, metil euxenol e unha cetona chamada umbelulona. A umbelulona é o responsable químico das dores de cabeza que induce a árbore. Estes autores déronlle á umbelulona a seguinte fórmula estrutural:

A fórmula estrutural segundo Powers e Lee, 1904.

En 1908 a fórmula estrutural foi adaptada por Tutin, que foi corrixida despois ese mesmo ano por Semmller para darlle a fórmula estrutural que é aceptada hoxe:

(A) Fórmula estrutural segundo Tutin, 1908. (B) Fórmula estrutural segundo Semmller, 1908.

Estrutura e reactividade

A umbelulona é unha cetona monoterpeno que se encontra nas follas de Umbellularia californica. A fórmula da umbelulona é C₁₀H₁₄O, e contén un anel ciclopropano e outro ciclopentano. Só se coñece un isómero da umbelulona. A umbelulona é un líquido lipófilo (aceite) a temperatura dunha habitación. O punto de ebulición da umbelulona é de 220 °C e a presión de vapor é de 0,159 mm/Hg. A umbelulona ten unha alta afinidade de unión para os tioles. A molécula é reactiva coa maioría dos tioles, como a cisteamina, pero non con todos.^[1]

Reacción entre a cisteamina e a umbelulona.

Síntese

Unha síntese posible de umbelulona é a do seguinte proceso.^[4] A diazometil isopropil cetona reacciona co metil metacrilato para dar 1-carbo-metoxi-2-isobutiril-1-metilciclopropano. Esta reacción dá un rendemento do 35%. Este é despois hidrolizado a unha mestura de cis- e trans-2-isobutiril-1-metil-1-ciclopropano. O isómero trans íllase e reacciona co reactivo de Grignard cadmio metilo dando 1-acetil-2-isobutiril-1-metilciclopropano. Este sofre unha ciclación aldólica co tratamento cunha base diluída orixinando umbelulona.

Mecanismo de acción

TRPA1

Os agonistas da canle TRPA1 poden activar a canle TRPA1 para liberar CGRP. O CGRP unirase ao seu receptor e iniciará unha vasodilatación. A umbelulona pode interaccionar con dúas canles iónicas, que son o TRPA1 e o TRPM8. A umbelulona ten unha alta afinidade polo TRPA1 e unha menor afinidade polo TRPM8.

A umbelulona pode causar intensas dores de cabeza ao activar a canle catiónica de potencial receptor transitorio, subfamilia A, membro 1 (TRPA1) e influír no sistema trixeminovascular por medio do péptido relacionado co xene da calcitonina (CGRP). Unha vez inhalada, a umbelulona difunde desde a mucosa nasal á circulación sanguínea. Debido á alta solubilidade en lípidos da umbelulona, a molécula pasará rapidamente a través das células epiteliais e será rapidaemnte absorbida no sangue. A partir de aquí, a umbelulona pode alcanzar as terminacións nerviosas sensoriais perivasculares dos vasos menínxeos. A estimulación destas fibras nerviosas finalmente fai que se libere o CGRP, un nociceptor coñecido pola súa capacidade de inducir migrañas e ataques de cefalea en acios.^[1]

A activación do TRPA1 pola umbelulona ten como resultado a apertura desta canle iónica. O calcio entra entón na célula e a membrana plasmática despolarízase. A despolarización da membrana causa a liberación de CGRP1. O CGRP liberado pode unirse ao seu receptor de CGRP. Isto induce unha vasodilatación local dependente de CGRP dos vasos sanguíneos cerebrais. A vasodilatación dos vasos sanguíneos cerebreais incrementa o fluxo de sangue nas membranas externas que cobren o cerebro (meninxes). A unión do CGRP ao seu receptor tamén promove a desgranulación dos mastocitos e a infiltración por neutrófilos e outras células inmunitarias. O incremento de células inmunitarias e a súa resposta inflamatoria pénsase que é a cusa principal da aparición de migrañas. Aínda se discute se a vasodilatación dos vasos sanguíneos cerebrais contribúe á causa das migrañas e dores de cabeza. Porén, o efecto vasodilatador e o incremento do fluxo sanguíneo poden utilizarse como unha indicación indirecta da liberación do CGRP e, por tanto, da presenza de migrañas e dores de cabeza.

TRPM8

A canle iónica de potencial receptor transitorio, subfamilia M, membro 8 (TRPM8) é unha canle iónica que pode inducir unha sensación de frío intensa cando se activa. O mentol é o ligando primario do TRPM8, pero como a umbelulona ten certas semellanzas estruturais co mentol, a umbelulona tamén pode activar o TRPM8. Pero esta é unha interacción feble.

Indicacións

A exposición á Umbellularia californica probablemente orixinará unha intensa sensación de frío na cavidade nasal. Cando esta sensación aparece combinada con dor de cabeza, un incremento en plasma CGRP ou irritación dos ollos, a posibilidade da a persoa afectada estivese exposta á U. californica aumenta.

Toxicidade

O aceite de Umbellularia californica contén un 40% a 60% de umbelulona. Posúe un efecto similar ao da atropina sobre os nervios e fibras musculares. O contacto co aceite ou á exposición aos seus vapores pode causar:

• Dor de cabeza.
• Irritación de ollos.
• Irritación das fosas nasais.
• Irritación da membrana mucosa.
• Perda de concentración.
• Baixada da presión arterial.
• Dificultades respiratorias.

A umbelulona induce unha rápida produción de metahemoglobina. A metahemoglobina é unha globina do sangue que consiste esencialmente en hemoglobina férrica (con Fe³⁺), en vez da usual ferrosa (con Fe²⁺). A methemoglobina ten unha menor capacidade para unirse ao oxixeno. En consecuencia, os glóbulos vermellos do sangue terán menos capacidade de proporcionar oxíxeno aos órganos, polo que aumenta a probabilidade de hipoxia. A letalidade da metahemoglobina é posible a concentracións maiores do 50% da substancia en glóbulos vermellos.

Outras aplicacións

En 2013 descubriuse unha nova posible aplicación da Umbellularia californica. O aceite esencial foi utilizado como repelente de mosquitos e larvicida para as larvas do mosquito.^[5] Isto animou a facer máis investigacións sobre este aceite.

Notas

1. Nassini, R.; Materazzi, S.; Vriens, J.; Prenen, J.; Benemei, S.; De Siena, G.; La Marca, G.; Andrè, E.; Preti, D.; Avonto, C.; Sadofsky, L.; Di Marzo, V.; De Petrocellis, L.; Dussor, G.; Porreca, F.; Taglialatela-Scafati, O.; Appendino, G.; Nilius, B.; Geppetti, P. (2011). "The 'headache tree' via umbellulone and TRPA1 activates the trigeminovascular system". Brain 135 (Pt 2): 376–390. PMID 22036959. doi:10.1093/brain/awr272. 
2. Rachel Ehrenberg (3 de novembro de 2011). "Headache tree is a pain in the brain: Bay laurel swells cranial blood vessels". ScienceNews. Consultado o 2011-11-07. 
3. Fire Effects Information System (FEIS). FEIS Home Page. Index of Species Information Umbellularia californica
4. Smith, Howard E.; Eastman, Richard H. (1956). "Synthesis of an Isomer of Umbellulone". Journal of Organic Chemistry (en inglés) 21 (7): 830. ISSN 0022-3263. doi:10.1021/jo01113a019. 
5. Tabanca, Nurhayat; Avonto, Cristina; Wang, Mei; Parcher, Jon F.; Ali, Abbas; Demirci, Betul; Raman, Vijayasankar; Khan, Ikhlas A. (2013). "Comparative Investigation of Umbellularia californica and Laurus nobilis Leaf Essential Oils and Identification of Constituents Active against Aedes aegypti". Journal of Agricultural and Food Chemistry 61 (50): 12283–12291. PMID 24266426. doi:10.1021/jf4052682. 

Véxase tamén

Bibliografía

• Drake, Miles E.; Stuhr, Ernst T. (1935). "Some pharmacological and bactericidal properties of umbellulone". The Journal of the American Pharmaceutical Association 24 (3): 196–207. doi:10.1002/jps.3080240304.