Dinaktin

Dinaktin
Dinaktin
 Ovaj članak ili jedan njegov dio zahtijeva jezičnu i pravopisnu doradu.Članak treba preurediti u skladu s gramatičkim i/ili pravopisnim pravilima standardnoga hrvatskog jezika.
Dinaktin
Dinaktin
 Ovaj članak nema wikipoveznica ili ih ima premalo.Članak treba dopuniti dodavanjem wikipoveznica na druge pojmove.

Dinaktin je motor-vezujući protein i njegova je najvažnija uloga aktivirati molekularni motor, protein dinein.[1] Molekularna masa dinaktina jest 1.1 MDa. Dinaktin omogućava stvaranje trodijelnog kompleksa s dineinom i adapterima za teret.[1] Sastoji se od četiri velike domene: šiljastog i bodljikavog kraja, aktinskog filamenta i domene ramena sa p150 repom.[2] Struktura dinaktina može se odrediti pomoću kriogene elektronske mikroskopije. Funkcije dinaktina su vezanje i transport tereta, migracija i organizacija stanice. Mutacije dinaktina uzrokuju neurodegenerativne bolesti.[2]

Struktura

[uredi | uredi kôd]

Struktura dinaktina vrlo je kompleksna. Dinaktin je veliki koaktivator koji se sastoji od 23 podjedinice i građen je od aktin vezujućih filamenata.[1][2]

Šiljasti kraj sadrži četiri dijela: p62 (DCTN4), p25 (DCTN5), p27 (DCTN6) i Arp11 (aktin vezujući protein 11). p25 i p27 povezani su b-zavojnim naborima. Što se tiče p62, on sadrži N- i C-terminus i zajedno tvore b-sendvič domenu, također p62 okružuje Arp11. p25 nalazi se između p62 i p27. Glavna uloga šiljastog kraja je vezanje adaptora za teret na p62 i p25 dijelove.[1][2]

Aktinski filament dinaktina je direktno povezan sa šiljastim krajem, a posebno s Arp11. Dinaktinski filament jednostavne je građe jer sadrži devet podjedinica (A, B, C, D, E, F, G, H, I) i dva protofilamenta. Pomoću kriogene EM pronađeno je da je H podjedinica β-aktin dok su ostale Arp1.[2]

Ramena domena je najkompleksnije građena komponenta dinaktina. Sastoji se od tri podjedinice: gornja, donja i dimerizacijska i svaka od tih podjedinica sadrži kraću i dužu spiralnu domenu.[1] Spiralne domene zovu se veslo, kuka i ruka.[2] Također svaka podjedinica sadrži po dva p50 i jedan p24 te p150.[1] p150 vrlo je važan jer može spajati p50 i p24 i bitan je za transport tereta, a sve to zbog njegove veličine.[2][3] p50 jedini je tetramer u dinaktinu i formiran je od zavojnica te s p24 tvori dugačku ruku.[1][2]

Bodljikavi kraj sadrži CapZαβ heterodimer koji se može vezati za protofilamente u aktinskoj komponenti dinaktina. Poznato je i kako se CapZα i CapZβ vežu za Arp1. Uloga bodljikavog kraja je učvrstiti strukturu dinaktina.[2]

Funkcije

[uredi | uredi kôd]

Interakcija s dineinom

[uredi | uredi kôd]

Prva te ujedno i najvažnija funkcija dinaktina je njegova interakcija s dineinom.[4] Poznato je da svaka stanica koja sadrži citoplazmatski dinein, isto tako sadrži i dinaktin. Način na koji dinaktin utječe na dinein je taj da ulaze u interakciju zajedno adapterom za teret (eng. cargo adapter) te time mogu prenositi teret prema negativnom polu mikrotobula. Neki od adaptera za teret mogu biti Hook3 koji može prenositi Golgijev aparat i endosome, BicD2 koji može prenositi sekretorne vezikule. Također, jedan od adaptera je i Spindly koji je aktivan za dinamiku mitotskog vretena.  

Unutarstanični transport

[uredi | uredi kôd]

Tereti koji se mogu prenositi preko mikrotubula preko njihovog negativnog pola jesu rani endosomi, kasni endosomi, mitotsko vreteno, Golgijev aparata, mitohondriji te male molekule kao bjelančevine, mRNK, čestice virusa itd.[5][6]

Dinamika mitotskog vretena

[uredi | uredi kôd]

Dinaktin zajedno s dineinom stvara kompleks koji omogućuje hvatanje perifernih kromosoma za njihove kinetohore.[7] Prilikom mitoze, centrosomi se nalaze u središtu stanice, a kasnije se i oni podijele te odlaze na svoje polove stanica. Isto tako, kromosomi se pomoću kompleksa dinaktina i dineina transportiraju u središte stanice po mikrotubulima.

Endosomi i lizosomi

[uredi | uredi kôd]

Ovaj kompleks dinaktina i dineina je, isto tako vrlo bitan i za transport endosoma.[8][9] Prilikom ulaska molekula u stanicu endocitozom, nastaju rani endosomi. Nakon toga, ovaj kompleks omogućava transport ranih endosoma prema središtu stanice gdje nastaju kasni endosomi koji se naposljetku liziraju s lizosomima te dolazi do degradacije malih molekula unutar lizosoma.

Metode istraživanja funkcija

[uredi | uredi kôd]

Najčešće metode istraživanja funkcije dinaktina jesu imunoprecipitacija, koimunoprecipitacija, imunofluorescencija i dvohibridni pregled.[10][11][12][13]

Bolesti povezane s disfunkcijom dinaktina

[uredi | uredi kôd]

Kada je riječ o određenoj povezanosti dinaktina i bolesti s kojima se on može dovesti u vezu, važno je spomenuti gen DCTN1.[14] Ovaj gen kodira dinaktinsku podjedinicu 1 koja igra važnu ulogu u proizvodnji p150 slijepljene bjelančevine (eng. p150 Glued protein) što je ujedno bitna komponenta dinaktinskog kompleksa.[15] Slijepljena bjelančevina p150, kodiran genom DCTN1, stupa u interakciju s citoplazmatskim dineinom kako bi poboljšao njegovu učinkovitost transporta za organele, vezikule i bjelančevine unutar stanice. Ima domene za vezanje mikrotubula koje pričvršćuju kompleks dinaktina za mikrotubule, olakšavajući kretanje tereta.[15] Dodatno, p150 lijepljena bjelančevina pomaže u pričvršćivanju kompleksa dinaktina na različite terete, osiguravajući njihov pravilan transport do određenih staničnih lokacija.

Jedan od glavnih uzroka bolesti uzrokovanih disfunkcijom dinaktina su mutacije u genu DCTN1. Te mutacije mogu biti uzrokovane endogenim čimbenicima, egzogenim čimbenicima ili određenim nedostacima u popravku DNK. Govoreći o disfunkciji dinaktina, budući da igra važnu ulogu u unutarstaničnom transportu i staničnoj funkciji, njegova disfunkcija dovodi do brojnih neurodegenerativnih i neuromuskularnih bolesti od kojih su neki:

  • ALS ili amiotrofična lateralna skleroza – neurodegenerativna bolest koja utječe na motorne neurone.[14]
  • Perryjev sindrom – autosomno dominantna, neurodegenerativna bolest.[15] Opisuju je parkinsonizam, supranuklearna paraliza i frontotemporalna demencija.[14]
  • Distalna nasljedna motorna neuropatija – utječe na motoričke neurone te uzrokuje slabost mišića.[16] Potrebno je više istraživanja o tome zašto i kako se pojavljuje.
  • Nasljedna spastična paraplegija – opisuju je ukočenost i kontrakcije u donjim udovima i degeneracija područja kralježnice.
  • Frontotemporalna demencija – neurodegenerativna bolest koja se očituje kao oštećenje funkcije frontalnog i temporalnog režnja. Mutacije gena DCTN1 uglavnom dovode do tipa bvFTD koji utječe na promjene u ponašanju bolesnika.[16]

Izvori

[uredi | uredi kôd]
  1. ↑ a b c d e f g Lau, Clinton K.; O'Reilly, Francis J.; Santhanam, Balaji; Lacey, Samuel E.; Rappsilber, Juri; Carter, Andrew P. 15. travnja 2021. Cryo-EM reveals the complex architecture of dynactin's shoulder region and pointed end. The EMBO journal. 40 (8): e106164. doi:10.15252/embj.2020106164. ISSN 1460-2075. PMC 8047447. PMID 33734450
  2. ↑ a b c d e f g h i Urnavicius, Linas; Zhang, Kai; Diamant, Aristides G.; Motz, Carina; Schlager, Max A.; Yu, Minmin; Patel, Nisha A.; Robinson, Carol V.; Carter, Andrew P. 27. ožujka 2015. The structure of the dynactin complex and its interaction with dynein. Science (New York, N.Y.). 347 (6229): 1441–1446. doi:10.1126/science.aaa4080. ISSN 1095-9203. PMC 4413427. PMID 25814576
  3. ↑ Tempes, Aleksandra; Weslawski, Jan; Brzozowska, Agnieszka; Jaworski, Jacek. Listopad 2020. Role of dynein-dynactin complex, kinesins, motor adaptors, and their phosphorylation in dendritogenesis. Journal of Neurochemistry. 155 (1): 10–28. doi:10.1111/jnc.15010. ISSN 1471-4159. PMID 32196676
  4. ↑ Tirumala, Nireekshit Addanki; Ananthanarayanan, Vaishnavi. 21. siječnja 2020. Role of Dynactin in the Intracellular Localization and Activation of Cytoplasmic Dynein. Biochemistry (engleski). 59 (2): 156–162. doi:10.1021/acs.biochem.9b00772. ISSN 0006-2960
  5. ↑ Jaarsma, Dick; Hoogenraad, Casper C. 2015. Cytoplasmic dynein and its regulatory proteins in Golgi pathology in nervous system disorders. Frontiers in Neuroscience. 9: 397. doi:10.3389/fnins.2015.00397. ISSN 1662-4548. PMC 4620150. PMID 26578860
  6. ↑ Liu, Jia-Jia. Lipanj 2017. Regulation of dynein-dynactin-driven vesicular transport. Traffic (Copenhagen, Denmark). 18 (6): 336–347. doi:10.1111/tra.12475. ISSN 1600-0854. PMID 28248450
  7. ↑ Lopes, Danilo; Maiato, Helder. 26. listopada 2020. The Tubulin Code in Mitosis and Cancer. Cells. 9 (11): 2356. doi:10.3390/cells9112356. ISSN 2073-4409. PMC 7692294. PMID 33114575
  8. ↑ Hyttinen, Juha M. T.; Niittykoski, Minna; Salminen, Antero; Kaarniranta, Kai. 1. ožujka 2013. Maturation of autophagosomes and endosomes: A key role for Rab7. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1833 (3): 503–510. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.11.018. ISSN 0167-4889
  9. ↑ Tan, Serena C.; Scherer, Julian; Vallee, Richard B. 15. veljače 2011. Recruitment of dynein to late endosomes and lysosomes through light intermediate chains. Molecular Biology of the Cell. 22 (4): 467–477. doi:10.1091/mbc.E10-02-0129. ISSN 1939-4586. PMC 3038645. PMID 21169557
  10. ↑ Redwine, William B; DeSantis, Morgan E; Hollyer, Ian; Htet, Zaw Min; Tran, Phuoc Tien; Swanson, Selene K; Florens, Laurence; Washburn, Michael P; Reck-Peterson, Samara L. 18. srpnja 2017. Balasubramanian, Mohan K (ur.). The human cytoplasmic dynein interactome reveals novel activators of motility. eLife. 6: e28257. doi:10.7554/eLife.28257. ISSN 2050-084X
  11. ↑ Tirumala, Nireekshit Addanki; Redpath, Gregory Michael Ian; Skerhut, Sarah Viktoria; Dolai, Pritha; Kapoor-Kaushik, Natasha; Ariotti, Nicholas; Vijay Kumar, K.; Ananthanarayanan, Vaishnavi. 4. ožujka 2024. Single-molecule imaging of stochastic interactions that drive dynein activation and cargo movement in cells. Journal of Cell Biology (engleski). 223 (3). doi:10.1083/jcb.202210026. ISSN 0021-9525
  12. ↑ Mosalaganti, Shyamal; Keller, Jenny; Altenfeld, Anika; Winzker, Michael; Rombaut, Pascaline; Saur, Michael; Petrovic, Arsen; Wehenkel, Annemarie; Wohlgemuth, Sabine; Müller, Franziska; Maffini, Stefano. 3. travnja 2017. Structure of the RZZ complex and molecular basis of its interaction with Spindly. Journal of Cell Biology (engleski). 216 (4): 961–981. doi:10.1083/jcb.201611060. ISSN 0021-9525. PMC 5379955. PMID 28320825CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  13. ↑ Johansson, Marie; Lehto, Markku; Tanhuanpää, Kimmo; Cover, Timothy L.; Olkkonen, Vesa M. Prosinac 2005. The Oxysterol-binding Protein Homologue ORP1L Interacts with Rab7 and Alters Functional Properties of Late Endocytic Compartments. Molecular Biology of the Cell (engleski). 16 (12): 5480–5492. doi:10.1091/mbc.e05-03-0189. ISSN 1059-1524. PMC 1289395. PMID 16176980CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  14. ↑ a b c Dulski, Jaroslaw; Konno, Takuya; Wszolek, Zbigniew. 1993. Adam, Margaret P.; Feldman, Jerry; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Gripp, Karen W.; Amemiya, Anne (ur.). DCTN1-Related Neurodegeneration. University of Washington, Seattle. Seattle (WA). PMID 20945553
  15. ↑ a b c Konno, Takuya; Ross, Owen A.; Teive, Hélio A. G.; Sławek, Jarosław; Dickson, Dennis W.; Wszolek, Zbigniew K. Kolovoz 2017. DCTN1-related neurodegeneration: Perry syndrome and beyond. Parkinsonism & Related Disorders. 41: 14–24. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.06.004. ISSN 1873-5126. PMC 5546300. PMID 28625595
  16. ↑ a b Hwang, Sun Hee; Kim, Eun Ja; Hong, Young Bin; Joo, Jaesoon; Kim, Sung Min; Nam, Soo Hyun; Hong, Hyun Dae; Kim, Seung Hyun; Oh, Kiwook; Lim, Jeong-Geun; Cho, Jeong Hee. Listopad 2016. Distal hereditary motor neuropathy type 7B with Dynactin 1 mutation. Molecular Medicine Reports (engleski). 14 (4): 3362–3368. doi:10.3892/mmr.2016.5664. ISSN 1791-2997