Abemaciklib

Az abemaciklib hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (Ramiven, Verzenio és Verzenios, utóbbi van forgalomban Magyarországon) előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére szolgálnak. Az abemaciklib hatását a ciklin-dependens kináz gátlása révén fejtik ki: a ciklin-dependens kináz 4 (CDK4) és ciklin-dependens kináz 6 (CDK6) erős és szelektív inhibitora.[1] A gyógyszereket az amerikai Eli Lilly gyógyszercég fejlesztette ki.

2015 októberében az Egyesült Államok gyógyszerügyi hatósága, a Food and Drug Administration (FDA) felvette a hatóanyagot az áttörést jelentő terápiák (breakthrough therapy) közé.[2] Az áttörést jelentő terápiák közé olyan hatóanyagokat sorolnak, amelyek súlyos vagy életveszélyes állapotot hivatottak kezelni és az előzetes klinikai vizsgálati eredmények alapján a rendelkezésre álló terápiákhoz képest jelentősen nagyobb javulást hozhatnak.[3]

2017. szeptember 28-án az Egyesült Államokban az FDA engedélyezte a Verzenio gyógyszer fulvesztranttal kombinált alkalmazását HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő, endokrin terápiát követően a betegség progresszióját mutató nők esetében.[4][5]

Az Európai Gyógyszerügynökség 2018. szeptember 26-án ugyanebben az indikáció ban centrális törzskönyvezéssel a tagállamok mindegyikében egyszerre engedélyezte a Versenios gyógyszerkészítményt.[6]

Orvosi felhasználás

[szerkesztés]

Az abemaciklib tartalmú gyógyszerek hormonreceptor- (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-(HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nők kezelésére javallott. Továbbá javallott a kiindulási endokrin alapú terápiaként alkalmazott aromatáz-inhibítorral vagy fulvesztranttal kombinációban alkalmazni. Pre- vagy perimenopauzábanban lévő nők esetében az endokrin terápiát luteinizáló hormon-releasing hormon- (LHRH)-agonistával kell kombinálni.[7]

Egy vizsgálatban emlőrákos betegeknél a fulvesztrant és abemaciklib kombinációt a fulvesztrant és placebo kombinációval hasonlították össze. A progressziómentes túlélés abemaciklibbel kiegészített terápia alatt átlagosan 16,4 hónap volt, ezzel szemben a placebo csoportban 9,3 hónap.

Mellékhatások

[szerkesztés]

A Verzenios gyógyszer alkalmazási előírása alapján az endokrin terápiával kombinációban alkalmazott abemaciklib III. fázisú klinikai vizsgálataiban jelentett nagyon gyakori (minimum minden tizedik betegnél előforduló) mellékhatások a következők: hasmenés, hányinger és hányás, étvágycsökkenés, dysgeusia (csökkent ízérzés), szédülés, fáradtság, hajhullás, bőrkiütés, láz, fertőzések, leukopénia (alacsony fehérvérsejtszám), beleértve a neutropéniát, anémia (alacsony vörösvértestszám) és trombocitopénia (alacsony vérlemezkeszám).[7]

Interakciók

[szerkesztés]

Mivel az abemaciklibet főleg a CYP3A4 májenzim metabolizálja, várhatóan ennek az enzimnek a gátlói (például a ketokonazol) növelik a hatóanyag vérplazma koncentrációját. Ezzel ellentétben a CYP3A4 enziminduktorok (pl. rifampicin) fokozzák az abemaciklib metabolizációját, ezáltal csökkentik a plazmakoncentrációját. Utóbbit bizonyította a rifampicinnel végzett vizsgálat.[8]

Farmakológia

[szerkesztés]

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

Az abemaciklib és rokonhatóanyagai, a palbociklib és a ribociklib a ciklin-dependens kináz 4 (CDK4) és ciklin-dependens kináz 6 (CDK6) enzimek erős és szelektív gátlói.[8]

A CDK4 és CDK6 kinázok a sejtek növekedésének szabályozói. Ezek az enzimek az ösztrogénhez hasonló hormonokkal együtt fontos szerepet játszanak a normál sejtek növekedési és osztódási folyamatában, azáltal, hogy foszforilálják a retinoblastoma proteint (Rb). Azonban HR-pozitív, HER2-negatív mellrák esetén a CDK4 és CDK6 fehérjék túlműködnek, ami a rákos sejtek kontrollálatlan növekedését és osztódását okozza, ezáltal a daganat növekedését eredményezi.[9]

Az abemaciklib a CDK4 és CDK6 fehérjék gátlása révén megelőzi a retinoblastoma protein (Rb) foszforilációját, gátolva a sejtciklus továbblépését a sejtosztódás G1 fázisából (első növekedési szakasz) az S fázisba (DNS duplázódás), ami a daganat növekedésének gátlásához vezet.[7][10] A retinoblastoma protein (Rb) blokkolása apoptózist (sejthalál) vált ki.

Daganatos sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok alapján arról számoltak be, hogy az abemaciklib nem-apoptotikus sejthalált idéz elő, amelyet a lizoszómákból származó citoplazmatikus vakuolák képződése jellemez. Ez az eredmény arra utal, hogy a ciklin-dependens kináz gátlásán kívül más hatásmechanizmus is lehet.[11]

Emlőtumoros xenograft modellekben a megszakítás nélkül naponta, klinikailag releváns koncentrációban adagolt abemaciklib önmagában vagy antiösztrogénekkel (fulvesztrant) kombinálva a daganat méretének a csökkenését eredményezte.[7]

Az abemaciklib hatóanyagot tartalmazó gyógyszer, a Verzenio önmagában is szedhető, de általában hormonterápiával együtt alkalmazzák a daganatos sejtek növekedésének lassítása érdekében. A hormonterápia (aromatázgátló vagy fulvesztrant) a sejten kívül hat, hogy csökkentse a daganatot tápláló ösztrogén hatását. Ezzel szemben az abemaciklib a sejten belül gátolja a CDK4 és CDK6 aktivitását, segít megállítani a daganatos sejtek növekedését, így végül azok pusztulásához vezet. A CDK4 és CDK6 gátlása az egészséges sejtekben, mellékhatásokhoz vezethet, amelyek közül néhány súlyos lehet.[9]

Farmakokinetika

[szerkesztés]
N-dezetilabemaciklib (M2), a fő metabolit

Szájon át történő bevitel után az abemaciklib abszolút biohasznosulása 45%. A legmagasabb vérplazma-koncentráció átlagosan 8 óra elteltével érhető el (tartomány: 4,1–24,0 óra). Az abemaciklib plazmafehérje-kötődése 96,3%-os. Az anyagot elsősorban a CYP3A4 májenzim N- dezetilabemaciklibbé (M2), kisebb mértékben hidroxi- származékokká (M18, M20) és egy másik oxidatív metabolittá (M1) metabolizálja. Ezek a metabolitok szintén nagy a plazmafehérje-kötődéssel rendelkeznek.[8]

Az abemaciklib főleg széklettel (81%) és kis mértékben vizelettel (3%) ürül. Eliminációs felezési ideje átlagosan 18,3 óra.[8]

Klinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

Az emlőrák elleni sikeres klinikai I. fázis[12] és klinikai II. fázis[13] vizsgálatokat 2014 májusában, illetve decemberében jelentették be.

2016. eleje óta folynak a klinikai III. fázis vizsgálatok:

  • A JUNIPER vizsgálat a IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban[14] szenvedő betegek esetén hasonlíttotta össze az abemaciklibet az erlotinibbel.[15]
  • A MONARCH 2 vizsgálat az abemaciklib és fulvesztrant kombináció hatékonyságát vizsgálta emlőrákban szenvedő nőknél.[16] A vizsgálat 2017 februárjában ért véget.[17] 2017 márciusában az Eli Lilly bejelentette, hogy az ösztrogénreceptor-pozitív és a HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a placeboval és fulvesztrant tal szemben a magasabb progresszió nélküli túlélés.[18] Az eredmény alapján az amerikai gyógyszerhatóság, az FDA 2017 szeptemberében engedélyezte a gyógyszer használatát az államokban.[19]
  • A MONARCH 3 vizsgálat[20] az abemaciklib, valamint egy aromatázgátló (anasztrozol vagy a letrozol) kombinációjának hatékonyságát vizsgálta elsődleges kezelésként emlőrákban szenvedő nőknél.[21] Összesen 493 posztmenopauzában lévő, HR-pozitív, HER2-negatív emlőtumorban szenvedő, korábbi hasonló szisztémás terápiát nem kapó nőt vontak be a vizsgálatba. A vizsgálat időközi elemzése alapján a kombináció tolerálható biztonsági profil mellett jelentősen javította a progressziómentes túlélést (PFS) és az objektív reagálási arányt (ORR).[22]

Kémia

[szerkesztés]

Az abemaciklib szintézise során Suzuki-kapcsolást alkalmaznak, majd Hartwig-Buchwald-aminálással a négy alegységből hármat összekapcsolnak. Az utolsó lépés egy reduktív aminálás Leuckart-Wallach körülmények között. A Leuckart-Wallach-reakció kulcsa a trimetil-ortoformiát hozzáadása a reakció során képződött víz eltávolításának érdekében.[23]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ (2015. augusztus 1.) „Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer”. Journal of Hematology & Oncology 8 (1), 98. o. DOI:10.1186/s13045-015-0194-5. PMID 26264704. 
  2. ↑ FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times. LWW Journals. (Hozzáférés: 2016. március 30.)
  3. ↑ U.S. Food and Drug Administration (2018. április 1.). „Breakthrough Therapy” (angol nyelven). 
  4. ↑ Food and Drug Administration (28 September 2017). "FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers". Sajtóközlemény.
  5. ↑ U.S. Food and Drug Administration (2017. szeptember 28.). „FDA approves abemaciclib for HR-positive, HER2-negative breast cancer” (angol nyelven). 
  6. ↑ Verzenios. (Hozzáférés: 2021. május 31.)
  7. ↑ a b c d Európai Gyógyszerügynökség. Verzenios - Alkalmazási előírás 
  8. ↑ a b c d Highlights of Prescribing Information for Verzenio, 2017. szeptember 1.
  9. ↑ a b What is Verzenio | CDK4 & 6 Inhibitor | Verzenio (abemaciclib) (angol nyelven). www.verzenio.com. (Hozzáférés: 2021. június 1.)
  10. ↑ (1991. október 1.) „The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle”. Cell 67 (2), 293–302. o. DOI:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. 
  11. ↑ (2020. június 1.) „Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.”. Cancer Sci. 111 (6), 2132–2145. o. DOI:10.1111/cas.14419. PMID 32304130. 
  12. ↑ LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer
  13. ↑ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
  14. ↑ (2016. január 1.) „Treatment Rationale and Study Design for the JUNIPER Study: A Randomized Phase III Study of Abemaciclib With Best Supportive Care Versus Erlotinib With Best Supportive Care in Patients With Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With a Detectable KRAS Mutation Whose Disease Has Progressed After Platinum-Based Chemotherapy”. Clinical Lung Cancer 17 (1), 80–4. o. DOI:10.1016/j.cllc.2015.08.003. PMID 26432508. 
  15. ↑ A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Previously Treated KRAS Mutated Lung Cancer (JUNIPER)
  16. ↑ (2015. április 30.) „Abstract OT1-1-07: A phase III study of abemaciclib (LY2835219) combined with fulvestrant in women with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer (MONARCH 2)”. Cancer Research 75 (9 Supplement), OT1–1–07–OT1–1–07. o. DOI:10.1158/1538-7445.SABCS14-OT1-1-07. 
  17. ↑ A Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer (MONARCH 2)
  18. ↑ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017
  19. ↑ Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2018. december 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. június 3.)
  20. ↑ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3)
  21. ↑ (2015. november 15.) „MONARCH 3: A randomized phase III study of anastrozole or letrozole plus abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, or placebo in first-line treatment of women with HR+, HER2-locoregionally recurrent or metastatic breast cancer (MBC).”. Journal of Clinical Oncology 33 (15_suppl), TPS624. o. [2016. április 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps624. (Hozzáférés: 2016. március 30.) 
  22. ↑ Johnston, Stephen, Angelo (2019. január 17.). „MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer” (angol nyelven). npj Breast Cancer 5 (1), 1–8. o. DOI:10.1038/s41523-018-0097-z. ISSN 2374-4677. 
  23. ↑ (2015. február 1.) „A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction”. Tetrahedron Letters 56 (7), 949–951. o. DOI:10.1016/j.tetlet.2014.12.082. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben az Abemaciclib című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.