DNS-polimeráz κ

DNS-polimeráz κ
Azonosítók
Jel	POLK, DINB1, DINP
Entrez	51426
OMIM	605650
RefSeq	NM_016218
UniProt	Q9UBT6
Egyéb adatok
Lokusz	5. krom. q13.3

A DNS-polimeráz κ a DNS-polimerázok Y-családjába tartozó enzim, melyet a POLK gén kódol. A transzléziós szintézisben fontos.^[1][2][3]

Rendszertan

A DNS-polimeráz κ a DNS-polimerázok Y-családjának DinB alcsaládjába tartozik.^[4]

Funkció

A DNS-polimeráz κ csökkenti a gyulladást és a gyulladásindukált mutagenezist dextrán-szulfát-nátrium esetén.^[5]

A hibára képes transzléziós szintézisben vesz részt a DNS-polimeráz ι-hoz hasonlóan, és extenderként működik,^[6] azonban sokkal gyorsabban – nagyjából a DNS-polimeráz ζ-hoz hasonló, a DNS-polimeráz η-nál vagy ι-nál nagyobb sebességel tud hibák után bővíteni.^[7]

Helyesen párosodott végekkel nem produktív komplexet képez, helytelenül párosodottakkal nem.^[4] Számos más Y-családbeli DNS-polimeráznál pontosabb, hibagyakorisága 10⁻⁴ és 10⁻³ között van, ennek ok feltehetően az aktív hely kisebb mérete a bejövő nukleozid-trifoszfáthoz és a templáthoz képest a DNS-polimeráz η-hoz képest.^[4] Ezenkívül könnyen tud timindimer 3ʹ-végi timinjével, O⁶-metilguaninnal vagy 8-oxoguaninnal és N²-G-adduktumokkal szemközti nukleotidokat felhasználni bővítésre.^[4] Tehát a Pol κ képes primervégi hibákból bővíteni a DNS-t nagy hatékonysággal.^[4] E hatások is segítik a benzo[a]pirén letális és mutagén hatásai elleni védelmet.^[8]

A DNS-polimeráz κ át tudja ugorni a bázismentes helyeket és az acetilaminofluorén–guanin adduktumokat, azonban a ciszplatinadduktumokat vagy a cisz-szin timindimereket nem.^[8]

Klinikai jelentőség

A hibára hajlamos transzléziós szintézisben fontos fehérjeként mutációkat okozhat.^[6]

Carlson et al. 2006-ban a DNS-polimeráz κ-nál kimutatták, hogy normál körülmények közt nemproduktív komplexet alkot, ettől eltérőek közt nem. Ezek alapján feltehetően hibás primervégi bázispárokkal rendelkező DNS-ekre fejlődhetett ki, mint amilyenek a transzléziós szintézis bővítési lépésekor jönnek létre.^[4]

A POLK-hiányos embrionális őssejtek normálisan növekednek, UV- és röntgensugárzás-érzékenységük csak csekély mértékben tér el, ezzel szemben a benzo[a]pirénre érzékenyebbek, ezenkívül a Polk-hiányos sejtek mutációs spektruma kissé eltér.^[8]

Inhibitorok

Bizonyos fehérje-fehérje kölcsönhatások gátlására különböző adjuvánsok használhatók. A kandezartán-cilexetil gátolja a DNS-polimeráz κ-t, a 3-O-metilfunikon szintén gátolja az Y-család polimerázait. Ezek specificitása és hatékonysága nem ismert.^[6]

Kölcsönhatások

A DNS-polimeráz κ kölcsönhatásba léphet a REV1-gyel a REV1-kölcsönhatórégió (RIR) révén.^[6]

Jegyzetek

1. Ohashi E, Ogi T, Kusumoto R, Iwai S, Masutani C, Hanaoka F, Ohmori H (2000. augusztus 1.). „Error-prone bypass of certain DNA lesions by the human DNA polymerase κ”. Genes Dev 14 (13), 1589–94. o. DOI:10.1101/gad.14.13.1589. PMID 10887153. PMC 316741. 
2. Gerlach VL, Aravind L, Gotway G, Schultz RA, Koonin EV, Friedberg EC (1999. november 1.). „Human and mouse homologs of Escherichia coli DinB (DNA polymerase IV), members of the UmuC/DinB superfamily”. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (21), 11922–7. o. DOI:10.1073/pnas.96.21.11922. PMID 10518552. PMC 18388. 
3. Entrez Gene: POLK Polymerase (DNA directed) kappa
4. Carlson KD, Johnson RE, Prakash L, Prakash S, Washington MT (2006. október 24.). „Human DNA polymerase κ forms nonproductive complexes with matched primer termini but not with mismatched primer termini”. Proc Natl Acad Sci U S A 103 (43), 15776–15781. o. DOI:10.1073/pnas.0605785103. (Hozzáférés: 2024. március 13.) 
5. Hakura A, Sui H, Seki Y, Sonoda J, Yoshida Y, Takagi H, Yokose S, Matsuda T, Asakura S, Nohmi T (2023. április 22.). „DNA polymerase κ suppresses inflammation and inflammation-induced mutagenesis and carcinogenic potential in the colon of mice”. Genes Environ 45, 15. o, Kiadó: BioMed Central. DOI:10.1186/s41021-023-00272-7. PMID 37087526. PMC 10122296. (Hozzáférés: 2024. március 12.) 
6. Yamanaka K, Chatterjee N, Hemann MT,Walker GC (2017. augusztus 17.). „Inhibition of mutagenic translesion synthesis: A possible strategy for improving chemotherapy?”. PLoS Genet 13 (8), e1006842. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1006842. (Hozzáférés: 2024. március 12.) 
7. *Washington MT, Johnson RE, Prakash L, Prakash S (2002). „Human DINB1-encoded DNA polymerase κ is a promiscuous extender of mispaired primer termini”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (4), 1910–4. o. DOI:10.1073/pnas.032594399. PMID 11842189. PMC 122293. 
8. Ogi T, Shinkai Y, Tanaka K, Ohmori H (2002. november 13.). „Polκ protects mammalian cells against the lethal and mutagenic effects of benzo[apyrene]”. Proc Natl Acad Sci USA 99 (24), 15548–15553. o. DOI:10.1073/pnas.222377899. (Hozzáférés: 2024. március 13.) 

További információk

• Bavoux C, Hoffmann JS, Cazaux C (2005). „Adaptation to DNA damage and stimulation of genetic instability: the double-edged sword mammalian DNA polymerase kappa”. Biochimie 87 (7), 637–46. o. DOI:10.1016/j.biochi.2005.02.007. PMID 15989980. 
• Ogi T, Kato T, Kato T, Ohmori H (2000). „Mutation enhancement by DINB1, a mammalian homologue of the Escherichia coli mutagenesis protein dinB”. Genes Cells 4 (11), 607–18. o. DOI:10.1046/j.1365-2443.1999.00289.x. PMID 10620008. 
• Johnson RE, Prakash S, Prakash L (2000). „The human DINB1 gene encodes the DNA polymerase Polθ”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (8), 3838–43. o. DOI:10.1073/pnas.97.8.3838. PMID 10760255. PMC 18103. 
• Gerlach VL, Feaver WJ, Fischhaber PL, Friedberg EC (2001). „Purification and characterization of pol kappa, a DNA polymerase encoded by the human DINB1 gene”. J. Biol. Chem. 276 (1), 92–8. o. DOI:10.1074/jbc.M004413200. PMID 11024016. 
• Haracska L, Unk I, Johnson RE, etal (2002). „Stimulation of DNA Synthesis Activity of Human DNA Polymerase κ by PCNA”. Mol. Cell. Biol. 22 (3), 784–91. o. DOI:10.1128/MCB.22.3.784-791.2002. PMID 11784855. PMC 133560. 
• Suzuki N, Ohashi E, Kolbanovskiy A, etal (2002). „Translesion synthesis by human DNA polymerase kappa on a DNA template containing a single stereoisomer of dG-(+)- or dG-(−)-anti-N(2)-BPDE (7,8-dihydroxy-anti-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene)”. Biochemistry 41 (19), 6100–6. o. DOI:10.1021/bi020049c. PMID 11994005. 
• Fischhaber PL, Gerlach VL, Feaver WJ, etal (2002). „Human DNA polymerase kappa bypasses and extends beyond thymine glycols during translesion synthesis in vitro, preferentially incorporating correct nucleotides”. J. Biol. Chem. 277 (40), 37604–11. o. DOI:10.1074/jbc.M206027200. PMID 12145297. 
• Bergoglio V, Bavoux C, Verbiest V, etal (2003). „Localisation of human DNA polymerase kappa to replication foci”. J. Cell Sci. 115 (Pt 23), 4413–8. o. DOI:10.1242/jcs.00162. PMID 12414988. 
• Haracska L, Prakash L, Prakash S (2003). „Role of human DNA polymerase κ as an extender in translesion synthesis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (25), 16000–5. o. DOI:10.1073/pnas.252524999. PMID 12444249. PMC 138554. 
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, etal (2003). „Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899–903. o. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932. PMC 139241. 
• Wolfle WT, Washington MT, Prakash L, Prakash S (2003). „Human DNA polymerase κ uses template–primer misalignment as a novel means for extending mispaired termini and for generating single-base deletions”. Genes Dev. 17 (17), 2191–9. o. DOI:10.1101/gad.1108603. PMID 12952891. PMC 196459. 
• Haracska L, Prakash L, Prakash S (2003). „A mechanism for the exclusion of low-fidelity human Y-family DNA polymerases from base excision repair”. Genes Dev. 17 (22), 2777–85. o. DOI:10.1101/gad.1146103. PMID 14630940. PMC 280626. 
• Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, etal (2004). „Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs”. Nat. Genet. 36 (1), 40–5. o. DOI:10.1038/ng1285. PMID 14702039. 
• Suzuki N, Itoh S, Poon K, etal (2004). „Translesion synthesis past estrogen-derived DNA adducts by human DNA polymerases eta and kappa”. Biochemistry 43 (20), 6304–11. o. DOI:10.1021/bi0360298. PMID 15147214. 
• Ohashi E, Murakumo Y, Kanjo N, etal (2005). „Interaction of hREV1 with three human Y-family DNA polymerases”. Genes Cells 9 (6), 523–31. o. DOI:10.1111/j.1356-9597.2004.00747.x. PMID 15189446. 
• Washington MT, Minko IG, Johnson RE, etal (2004). „Efficient and Error-Free Replication Past a Minor-Groove DNA Adduct by the Sequential Action of Human DNA Polymerases ι and κ”. Mol. Cell. Biol. 24 (13), 5687–93. o. DOI:10.1128/MCB.24.13.5687-5693.2004. PMID 15199127. PMC 480884. 
• Uljon SN, Johnson RE, Edwards TA, etal (2005). „Crystal structure of the catalytic core of human DNA polymerase kappa”. Structure 12 (8), 1395–404. o. DOI:10.1016/j.str.2004.05.011. PMID 15296733.