Foszfodiészteráz-gátlók

Foszfodiészteráz-5

A foszfodiészteráz-gátló olyan gyógyszer, mely a foszfodiészteráz enzím (PDE) öt fajtája közül legalább az egyiket blokkolja, így meggátolja, hogy az adott PDE-k inaktiválják a sejtközi másodlagos hírvivők, mint a ciklikus adenozin-monofoszfátok és a ciklikus guanozin-monofoszfátok működését.

Története

[szerkesztés]

A foszfodiészterázt először 1972-ben Petko Uzunov és Benjamin Weiss izolálta patkányagyakból.[1] Később gyógyszerek sorával sikerült bebizonyítani, hogy az agyban és a különféle szövetekben szelektíven megtalálhatók.[2][3] A foszfodiészteráz-gátlás terápiás célú lehetséges felhasználhatóságát már 1977-ben felfedezte Benjamin Weiss és William N. Hait.[4] Ezt a feltételezést széles körben igen hamar gyakorlati példákkal is bebizonyították.

Csoportosítás

[szerkesztés]

Szelekció nélküli foszfodiészteráz-gátlók

[szerkesztés]

Metilált xantinok és származékaik:[5]

A metilált xantinok működésének két fő jellemzője:

  1. Kompetitív nemszelekciós foszfodiészteráz-gátlóként viselkednek,[5] mely megemeli a sejtközi ciklikus adenozin-monofoszfát szintjét, aktiválja a cAMP-függő protein kinázt, gátolja a TNF-alfa[6][7] és a leukotrién[8] szintézisét. Ezeken felül csökkenti a gyulladásokat és hatással van a szervezet eredeti immunitására is.[8]
  2. Az adenozin receptorokat szelekció nélkül támadja.[9]

Ennek ellenére különféle analógiák azt mutatják, hogy a számos altípusnak eltérőek a lehetőségei, és az összetevők kutatása közben olyan (részben metilizálatlan) xantinszármazékoa fejlesztettek ki, melyek jobban ráfókuszálnak a foszfodiészteráz enzim vagy az adenozin receptorok altípusaira.[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22]

PDE1 szelektív gátló

[szerkesztés]

PDE2 szelektív gátló

[szerkesztés]
  • EHNA (eritro-9-(2-hidroxy-3-nonil)adenin)
  • BAY 60-7550 (2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-meil]-7-[(1R)-1-hidroxi-etil]-4-fenilbutil]-5-metil-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-one)
  • Oxindol
  • PDP (9-(6-Fenil-2-oxohex-3-il)-2-(3,4-dimethoxi-benzil)-purin-6-one)

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ (1972) „Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis”. Biochim. Biophys. Acta 284, 220–226. o. DOI:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220. 
  2. ↑ Weiss B (1975). „Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase”. Adv. Cycl. Nucl. Res. 5, 195–211. o. 
  3. ↑ Fertel, R. and Weiss, B.: Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung" Mol. Pharmacol 12:678-687, 1976.
  4. ↑ (1977) „Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents”. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 17, 441–477. o. DOI:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360. 
  5. ↑ a b Essayan DM. (2001). „Cyclic nucleotide phosphodiesterases.”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 108 (5), 671–80. o. DOI:10.1067/mai.2001.119555. PMID 11692087. 
  6. ↑ a b (2008) „Insights into the Regulation of TNF-α Production in Human Mononuclear Cells: The Effects of Non-Specific Phosphodiesterase Inhibition”. Clinics (Sao Paulo). 63 (3), 321–8. o. DOI:10.1590/S1807-59322008000300006. PMID 18568240. PMC 2664230. 
  7. ↑ (1999. február 1.) „Pentoxifylline inhibits TNF-alpha production from human alveolar macrophages”. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 (2), 508–11. o. DOI:10.1164/ajrccm.159.2.9804085. PMID 9927365. 
  8. ↑ a b (2005) „Leukotrienes: underappreciated mediators of innate immune responses”. Journal of Immunology 174 (2), 589–94. o. DOI:10.4049/jimmunol.174.2.589. PMID 15634873. 
  9. ↑ (1987) „Adenosine receptors: development of selective agonists and antagonists”. Prog Clin Biol Res. 230 (1), 41–63. o. PMID 3588607. 
  10. ↑ (1929. július 1.) „THE SYNTHESIS OF SOME ALKYLXANTHINES”. Journal of the American Chemical Society 51 (7), 2245–2251. o. DOI:10.1021/ja01382a042. 
  11. ↑ WO patent 1985002540 Archiválva 2011. augusztus 5-i dátummal a Wayback Machine-ben, Sunshine A, Laska EM, Siegel CE, "ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS COMPRISING XANTHINES AND METHODS OF USING SAME", granted 1989-03-22 , assigned to RICHARDSON-VICKS, INC.
  12. ↑ Constantin Koulbanis, Claude Bouillon, Patrick Darmenton,"Cosmetic compositions having a slimming action", US patent 4288433, granted 1981-09-04 , assigned to L'Oreal
  13. ↑ (1986. július 1.) „Analogues of caffeine and theophylline: effect of structural alterations on affinity at adenosine receptors”. Journal of Medicinal Chemistry 29 (7), 1305–8. o. DOI:10.1021/jm00157a035. PMID 3806581. 
  14. ↑ (1987) „Adenosine receptors: development of selective agonists and antagonists”. Progress in Clinical and Biological Research 230, 41–63. o. PMID 3588607. 
  15. ↑ (1988) „Caffeine and theophylline analogues: correlation of behavioral effects with activity as adenosine receptor antagonists and as phosphodiesterase inhibitors”. Life Sciences 43 (5), 387–98. o. DOI:10.1016/0024-3205(88)90517-6. PMID 2456442. 
  16. ↑ (1989. június 1.) „Effects of 8-phenyl and 8-cycloalkyl substituents on the activity of mono-, di-, and trisubstituted alkylxanthines with substitution at the 1-, 3-, and 7-positions”. Journal of Medicinal Chemistry 32 (6), 1231–7. o. DOI:10.1021/jm00126a014. PMID 2724296. 
  17. ↑ (1991) „Caffeine analogs: structure-activity relationships at adenosine receptors”. Pharmacology 42 (6), 309–21. o. DOI:10.1159/000138813. PMID 1658821. 
  18. ↑ (1993. február 1.) „Adenosine receptor-blocking xanthines as inhibitors of phosphodiesterase isozymes”. Biochemical Pharmacology 45 (4), 847–51. o. DOI:10.1016/0006-2952(93)90168-V. PMID 7680859. 
  19. ↑ Daly JW (2000. július 1.). „Alkylxanthines as research tools”. Journal of the Autonomic Nervous System 81 (1–3), 44–52. o. DOI:10.1016/S0165-1838(00)00110-7. PMID 10869699. 
  20. ↑ Daly JW (2007. augusztus 1.). „Caffeine analogs: biomedical impact”. Cellular and Molecular Life Sciences : CMLS 64 (16), 2153–69. o. DOI:10.1007/s00018-007-7051-9. PMID 17514358. 
  21. ↑ (2008. május 1.) „Search for new antagonist ligands for adenosine receptors from QSAR point of view. How close are we?”. Medicinal Research Reviews 28 (3), 329–71. o. DOI:10.1002/med.20108. PMID 17668454. 
  22. ↑ (2008. január 1.) „Adenosine receptor antagonists: translating medicinal chemistry and pharmacology into clinical utility”. Chemical Reviews 108 (1), 238–63. o. DOI:10.1021/cr0682195. PMID 18181659.