A nyugalmi fMRI (Resting state fMRI, rsfMRI vagy R-fMRI) a funkcionális agyi képalkotó eljárások olyan formája, amellyel feltérképezhetjük az agyterületek közötti alapállapotú kapcsolatokat, vagyis azokat az összeköttetéseket, amik akkor figyelhetőek meg, amikor a vizsgálati személy nem végez konkrét, explicit feladatot.[1][2] Ez a nyugalmi aktivitás az agyi véráramlás változásán keresztül detektálható. A véráramlás fokozódása hozza létre a vér-oxigén-szint függő (blood-oxygen-level dependent), vagyis BOLD jelet, amit az fMRI (funkcionális mágneses rezonanciavizsgálat) vizsgálat során mérni tudunk. Mivel agyi aktivitás akkor is jelentkezik, ha nem adunk feladatot a személynek, így az agyterületek BOLD jel változásában spontán fluktuáció fogunk tapasztalni. A nyugalmi állapot vizsgálata igen hasznos lehet, általa feltérképezhetjük az agy funkcionális szerveződését és megvizsgálhatjuk, hogy vajon ez megváltozik-e különböző neurológiai vagy pszichiátriai zavarokban. A nyugalmi állapotú funkcionális konnektivitáshoz kapcsolódó kutatások feltártak számos olyan agyi hálózatot, amik mind megtalálhatók egészséges személyekben, a tudatosság különböző szintjein is megfigyelhetőek és jellegzetes szinkron aktivitás mintázat jellemező rájuk.[3][4][5]
A funkcionális mágneses rezonanciavizsgálat (funkcionális MRI vagy fMRI) az MRI-vizsgálat egy speciális típusa, amely az agyi aktivitást, annak véráramlás változásán keresztül detektálja. Vagyis az egyes agyterületek aktivitást a BOLD jel változásán keresztül tudjuk mérni.[6]
Az eljárás hasonló az MRI-vizsgálathoz, azonban az fMRI mérés alapja az oxigénben dús és az oxigénben szegény vér eltérő mágneses permeabilitása. Az aktív idegsejtek több glükózt és oxigént használnak fel, mint inaktív társaik. Az oxigént a vörösvértestekben lévő hemoglobin molekulák szállítják hozzájuk. Az aktiválódó agyterületeken tehát, a megnövekedett oxigén igény biztosítására fokozódik a véráramlás (hemodinamikus válasz), így az oxihemoglobin (Hb) és a dezoxihemoglobin (dHb) relatív aránya is megnő. Az oxihemoglobin és a dezoxihemoglobin eltérő mágneses tulajdonságokkal rendelkezik, a dezoxihemoglobin erősebben mágnesezhető, mint az oxihemoglobin, ami gyakorlatilag ellenáll ennek a hatásnak, és az MRI készülékkel ezt a jel különbséget tudjuk mérni. Az fMRI-t főként kutatásokban alkalmazzák, ugyanakkor kisebb számban klinikai vizsgálatokban is. Kiegészíthető és kombinálható más vizsgáló eljárásokkal, például EEG-vel és NIRS-sel (Near-infrared spectroscopy, közeli infravörös spektroszkópia).[7] A megjelölt spin technika (Arterial spin labeling fMRI, ASL) is hasznos lehet, mely során az artériákban lévő vízmolekulák protonjainak spinjét jelölik meg és ennek segítségével mérik az agyi véráramlást. Ez a módszer jól alkalmazható az idegrendszer nyugalmi állapotának még pontosabb felmérésében.[8]
Míg az fMRI igyekszik az idegsejtek aktivitását mérni az agyban, addig a BOLD jelet számos egyéb élettani hatás befolyásolhatja, nem csak a neuronális aktivitás. Ilyenek például a légzés ritmusának ingadozása és a szív-érrendszerben történő változások, amik hatással vannak az agyban mért BOLD jelre is. Ezért a nyers fMRI adatok feldolgozása során igyekszünk ezeket a zavaró tényezőket kiszűrni. Az fMRI kezdeti használatakor ezeknek az eltérő eredetű zajoknak köszönhetően sok szakértő szkeptikusan állt a nyugalmi fMRI elgondolásához. Az utóbbi időben azonban a kutatók (a különböző eljárásoknak és korrigálási lehetőségeknek köszönhetően) megbizonyosodhattak arról, hogy a mért intenzitás nem az egyéb élettani folyamatokból eredő artefaktum, hanem az agyterületek közötti nyugalmi állapotú funkcionális konnektivitás, amit jól tükröz ezen területek közös aktiválódási mintázata.[9]
Bharat Biswal 1992-ben a Wisconsini Orvosi Egyetem végzős diákjaként kezdte meg munkáját mentora, James S. Hyde iránymutatásával. Ekkor fedezte fel, hogy az agy, még nyugalmi állapotában is hordoz információt funkcionális szerveződéséről, területei nem véletlenszerűen aktiválódnak, információáramlás zajlik közöttük. fMRI-t használt annak feltárására, hogy a különböző agyterületek, hogyan kommunikálnak egymással, miközben az agy nyugalomban van, és nem végez semmilyen konkrét aktivitást igénylő feladatot. Bár abban az időben Biswal kutatási eredményeit megkérdőjelezték és nagyrészt figyelmen kívül hagyták, manapság már a nyugalmi neuronális képalkotásra vonatkozó módszerét széles körben alkalmazzák, és megalapozott eljárásnak tekintik a funkcionális agyi hálózatok feltérképezésében. Az agyi aktivitás tanulmányozása nyugalmi helyzetben számos új lehetőséget rejt az idegrendszer kutatásában és segíthet az orvosoknak a különböző betegségek feltárásában.[1]
A Washingtoni Orvosi Egyetemen végzett kutatási eredményeik alapján, Marcus E. Raichle neurológus és csapata kimutatta, hogy az agy energiafelhasználása a nyugalmi energiafogyasztás kevesebb, mint 5%-ával emelkedett meg, miközben a résztvevő egy erős koncentrálást igénylő mentális feladatot hajtott végre. Ezek a kísérletek igazolták, hogy az agyunkat folyamatos magas szintű aktivitás jellemzi, még akkor is, amikor nem végezünk komoly mentális feladatot (vagyis amikor az agyunk nyugalomban van). Kutatócsoportja elsősorban arra helyezte a hangsúlyt, hogy ennek a nyugalmi aktivitásnak az alapját feltárják és megalapozzák a további úttörő felfedezéseket. Ezek közé tartozik az fMRI technika fiziológiai alapjainak még pontosabb leírása, valamint a Nyugalmi Hálózat (Default Mode Network) felfedezése is. A Nyugalmi Hálózat agyterületek olyan rendszere, amely akkor aktív, amikor a személy relaxált, éber állapotban van és nem a külvilág ingereire figyel.[10]
A funkcionális konnektivitás olyan agyterületek közötti kapcsolatot jelent, amelyek működésükben hasonlóak, kölcsönösen aktiválódnak és kiegészítik egymást bizonyos funkciók elvégzése közben. Úgy is megfogalmazhatjuk, mint a különböző neuropszichológiai eseményekhez kapcsolódó térben távoli, szétszórt neuroncsoportok és agyterületek közt meglévő kölcsönös időbeli kapcsolatot.[11] Ezeket az összeköttetéseket használják ki mind a nyugalmi állapothoz, mind pedig a feladatvégzéshez kapcsolódó kutatások. Amíg a funkcionális konnektivitás a résztvevők, az egyéni idői mintázatok, a különböző feladatok sorozatai, blokkjai vagy a próbák közti kapcsolatok feltárását célozza meg, addig a nyugalmi funkcionális konnektivitás az egyének között, nyugalmi állapotban jelentkező BOLD jel változások kapcsolataira összpontosít.[12] A területek közti funkcionális konnektivitást a vérátfolyás idejének mérésével, a perfúziós megjelölt spin fMRI technika segítségével is igyekeztek kimutatni.[13] Ezen kívül, alkalmazzák még a funkcionális konnektivitást vizsgáló MRI (fcMRI) eljárást, ami magában foglalja a nyugalmi fMRI és a feladat alapú MRI technikát is.[14] A funkcionális konnektivitás feltehetően a hálózatos működés egyfajta kifejeződése, ami részben a magasabb szintű kognitív működések alapjául szolgál, mert ellentétben a strukturális konnektivitással, a funkcionális kapcsolatok megváltozhatnak. A Dinamikus Funkcionális Konnektivitás (Dynamic functional connectivity) elmélet szerint ezek a kapcsolatok percek, vagy akár másodpercek alatt is átalakulhatnak, szemben a hagyományos elmélettel, mely szerint a funkcionális kapcsolatok időben stabilak. A változások több tényező miatt kialakulhatnak, ilyen például az alvás, a tanulás vagy valamilyen mentális feladat végzése és hatással lehetnek a viselkedésre is. Ezen kívül az akupunktúrás tűkből jövő szomatoszenzoros input és az elektromos idegi stimuláció is megváltoztatja a funkcionális konnektivitást a nyugalmi hálózatokban.[15]
Amikor az egyes agyterületek között fizikai, anatómiai kapcsolatokat is találunk, ezt nevezzük strukturális konnektivitásnak. Az agyterületek között nem kell anatómiai összeköttetéseknek lenniük ahhoz, hogy funkcionális kapcsolatban lehessenek és a strukturális konnektivitás nem jelentik feltétlenül azt, hogy a területek között funkcionális kapcsolat is fennáll.[16] Igen sok kezdeményezés, mint például az Emberi Konnektom Projekt (Human Connectome Project, HCP) tűzte ki céljául a konnektom, vagyis agyunk neurális kapcsolati térképének leírását, ami fényt deríthet az egészséges emberi idegrendszer anatómiai és a funkcionális kapcsolataira egyaránt.[17]
A Nyugalmi Hálózat a leggyakrabban tanulmányozott, nyugalmi helyzetben aktív agyi hálózatok közé tartozik, valamint az egyik legkönnyebben megjeleníthető is.[18] A Nyugalmi- vagy Alap Hálózat (Default Mode Network, DMN) olyan agyi régiókból álló rendszer, ami abban az esetben lesz aktív, mikor a vizsgálati személy éber állapotban, nyugalmi helyzetben van. A Nyugalmi Hálózat anatómiailag jól körülhatárolt és szorosan összefüggő struktúra, akkor aktiválódik, ha a személy a belső folyamataira koncentrál, álmodozik, elképzeli a jövőt, emlékeket hív elő vagy felveszi mások perspektíváját. Magába foglalja a medio-temporális lebeny egy részét, ami az emlékezet szempontjából fontos, a mediális prefrontális kéreg egy részét, ami a tudatelméleti (theory of mind, ToM) működésben lényeges, az információ integrálásához a poszterior cinguláris kérget és a precuneus-t, valamint a mediális, laterális és inferior parietális kéreg területeit.[19] Negatív kapcsolatban áll olyan rendszerekkel, amik külső vizuális jelzésekre aktiválódnak, ebben az esetben a Nyugalmi Hálózat deaktiválódik.
A funkcionális konnektivitást vizsgáló tanulmányok az alkalmazott vizsgálati módszerektől függően, számos olyan neuronális hálózatot bemutattak, amik szoros kapcsolatban állnak a nyugalmi állapottal. Ezekhez a kulcsfontosságú hálózatokhoz tartozik a Nyugalmi Hálózat is, valamint a Szomatoszenzoros-Motoros Hálózat, a Végrehajtó Kontroll Hálózat, a Szaliencia Hálózat, a Dorzális Figyelmi Hálózat, a Bazális Ganglionok Hálózata, három különböző vizuális hálózat, két lateralizált frontális/parietális hálózat, az Auditoros Hálózat és a Temporális/Parietális Hálózat.[20] Ahogy már korábban is említettük, ezek a nyugalmi hálózatok anatómiailag elkülönült, viszont funkcionálisan szoros kapcsolatban lévő területekből állnak, ezen felül a BOLD jel aktivitásuk is erős összefüggést mutat. Tudományos kutatások alapján ezekről a hálózatokról elmondhatjuk, hogy az eltérő adatgyűjtési módoktól és elemzési módszerektől függetlenül, nagy állandóságot mutatnak.[21] Fontos megjegyezni, hogy a nyugalmi hálózatok komponensei ismert funkcionális hálózatokat alkotnak, olyan területeket, amelyek köztudottan, adott kognitív funkciók létrejöttében vesznek részt.[4]
Sok program létezik a nyugalmi fMRI adatok feldolgozására és elemzésére. A leggyakrabban használt software-ek a következők: SPM, AFNI, FSL (különösen a Melodic az ICA-hoz), CONN és C-PAC.
Sokféle technika létezik a rsfMRI adatok rögzítésére és feldolgozására, de két elemzési módszer terjedt el leginkább az agyi funkcionális konnektivitás vizsgálatában.
A független komponens elemzés (Independent Component Analysis, ICA) hasznos statisztikai megközelítési mód a nyugalmi hálózatok detektálásában. Az ICA különválasztja a jelet átfedés mentes téri és idői részekre. Nagyrészt az adatoktól függ, hogy megengedik-e a jel zajos szakaszainak (légzésből, szívverésből, stb. eredő mozgások miatti torzulások) nagyobb mértékű eltávolítását. Az elemzésekkel az is kimutatták, hogy a megfelelően beazonosított Nyugalmi Hálózat, hasonlóan a többi idegi hálózathoz, nagy állandóságot mutat az egyének közt.[22]
Egy másik gyakori eljárás az agyban lévő hálózatok és kapcsolatok feltérképezésére a Kiemelés alapú, vagy Figyelt terület (ROI) elemzési mód. Ebben az esetben csak bizonyos, előre meghatározott voxelek vagy voxel csoportok (kiemelt vagy figyelt területek) jel intenzitását hasonlítsuk össze más területekből származó voxelek eredményeivel. Ez a megközelítés sokkal részletesebb és precízebb képet fest a számunkra fontos agyterületek közti összeköttetésekről.[23][24]
A nyugalmi hálózatok jellemzésére használt további eljárások lehetnek még: a parciális korreláció, a koherencia és parciális koherencia, funkcionális kapcsolatelemzés, fázis összekapcsolódás, klaszterezés és a gráf elmélet.[25][26]
Igen sok, a képalkotó eljárásokban jártas tudós véli úgy, ahhoz, hogy az agyi aktivitás téri és idői változásáról a legtöbb információt megkaphassuk, szükség van mind az fMRI, mind az elektroenkefalográfia (EEG) egyidejű alkalmazására. Ez a kettős módszer megfelelően kombinálja az EEG azon képességét, hogy jó idői felbontással mutatja meg az idegi változásokat és láthatóvá teszi az esetleges patológiás mintázatokat, amellett az fMRI azon tulajdonságát, hogy jó téri felbontással képes megjeleníti a véráramlás dinamikáját az egész agyban. Mind a mai napig az EEG-fMRI technikára úgy tekintenek, mint egy olyan fMRI eljárásra, ahol az egyidejűleg szerzett EEG adatokat az agyi aktivitás („idegi változás”) idői jellemzésére használják, és ez teszi lehetővé a hozzájuk kapcsolódó hemodinamikus változások pontos kimutatását (például parametrikus statisztikai térképezéssel, statistical parametric mapping, SPM).[27]
A jelenleg is folyó kutatásokban részt vevő páciensek profitálnak leginkább ezekből a vizsgálati eredményekből, azonban friss kutatások szerint a nagyobb kapacitású és érzékenységű szkennerekkel végzett mérésekben megfelelő az EEG-fMRI-vizsgálatok megbízhatósága. Az EEG-fMRI mérést az epilepszia kutatásában és a kiváltott (külső inger által létrehozott) idegi válaszok vizsgálatában alkalmazzák. Ezen felül, az itt kapott eredmények új szempontot nyújthatnak a relaxált éber állapotban és alvás során megjelenő alap szintű agyi aktivitás tanulmányozásához.[28]
Transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) egy nem invazív eljárás, mely során mágneses teret hozunk létre és ennek segítségével pontosan ingereljük az agykéreg megfelelő régióit. Ahol a mágneses tér stimulálja az agykérget, ott a véráramlás fokozódik, valamint azokon a távolabbi területeken is, amik kapcsolatban állnak a kéreg ingerelt részével. Ebből kifolyólag, tehát a TMS-t felhasználhatjuk arra is, hogy még részletesebb információhoz jussunk a kapcsolatban álló agyi területekről. A kutatási eredmények hasonló kérgi területek között mutattak ki kapcsolatokat, mint az fMRI-vizsgálatokban, ami alátámasztja az agyi hálózatokról nyert eredményeket.[29]
A funkcionális hálózatok meghatározása során, a rsfMRI használatakor is elképzelhető, hogy a BOLD jel a fentebb említett élettani tényezőknek köszönhetően (szívverés, a légzés[30][31] és a fej mozgásai[32][33][34][35]) zajossá válik. Amikor a vizsgálatvezetők rsfMRI-t használnak, elengedhetetlen, hogy tisztában legyenek ezekkel a zavaró tényezőkkel, mivel torzíthatják az eredményeket a feltételezett hatás irányába, különösen azokban a kutatásokban, ahol egészséges kontrollokhoz hasonlítják a páciensek eredményeit. Például előfordulhat, hogy a vizsgálatok során kisebb koherenciát találnak a Nyugalmi Hálózatban egy betegcsoport esetében, pedig csak többet mozogtak a szkennelés alatt és ez okozta az eltérést.
A kutatásokban történő alkalmazás mellett a nyugalmi fMRI-nek nagy hasznát vehetik a klinikai vizsgálatokban, sok betegség és mentális zavar kialakulása, fejlődése, diagnosztizálása és terápiája során.[36] Mint például a szkizofrénia, a bipoláris zavar, a poszttraumás stressz zavar (PTSD) és a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Az eljárás a kómában lévő betegeknél is segíthet felmérni, hogy teljesen elveszítették-e kognitív képességeiket, vagy tudatosulnak számukra a külvilág ingerei, csak nem képesek reagálni rájuk. Valamint a műtéti altatások során is nyomon követhető lenne az agy reakciója és a tudatosság szintjének változása.
A nyugalmi állapotú funkcionális konnektivitás megváltozását és átalakulását lehet tapasztalni Alzheimer kórban,[37] autizmusban,[38] depresszióban,[39][40][41] ADHD-ban,[42] epilepsziában,[43] Parkinson-kórban,[44] kényszerbetegségben (Obsessive Compulsive Disorder, OCD),[45] fájdalom szindrómában,[46][47] az öregedés során[37] valamint skizofréniában, ahol is a hálózatok szétesése figyelhető meg.[48]
A nyugalmi fMRI jelenlegi és más jellegű, jövőbeni klinikai alkalmazásai közé sorolható a csoportok közötti eltérések beazonosítása különböző idegrendszeri károsodások esetén, az eredményekből diagnosztikus információ kinyerése és a betegség prognózisának bejóslása, longitudinális kutatásokban a kezelések hatásának a felmérése, a betegségekhez társuló heterogén tünetek csoportosítása, valamint a műtétek, beavatkozások előzetes megtervezése a hálózatok feltérképezése által.[49] Mivel a nyugalmi állapot vizsgálatának nincsenek előzetes megkötései, így a kognitív érintettséggel rendelkező páciensek is könnyen vizsgálhatóak, képet kaphatunk az állapotukról.