POLE2

POLE2
Azonosítók
JelPOLE2, DPE2
Entrez5427
OMIM602670
RefSeqNM_001197330
UniProtP56282
Egyéb adatok
Lokusz14. krom. q21.3

A DNS-polimeráz ε 2. alegysége a POLE2 gén által kódolt enzim.[1][2][3]

Homológia

[szerkesztés]

A humán POLE2 N-terminális Dpoe2NT doménje (25–99. aminosav) az AAA+ fehérjék C-terminális α-helikális doménjének homológja 45–89%-os szekvenciahomológiával.[4]

Funkció

[szerkesztés]

A replikációiniciációban fontos szerepe lehet a DNS-polimeráz ε-nak. A DNS-polimeráz δ helyettesíteni tudja a DNS-polimeráz ε-t, azonban a replikáció elindításához szükség van a POLE1-re és a POLE2-re: nem tud polimerázváltás történni ezek hiányában. Ezenkívül a POLE-elégtelenség fejlődési hibákat is okoz. A POLE2 a replikációs villáknál található a DNS-szintézis során.[5]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

Tumorok

[szerkesztés]

A POLE2-túlexpresszió összefügg a tumorok rossz túlélési adataival.[6]

A POLE2 magas expressziója ismert többek közt limfómákban, méhnyakrákban, húgyhólyagrákban, tüdő-adenokarcinómában, emlőrákban, colorectalis rákban és nyelőcsőlaphámrákban.[7] Az immuninfiltráció negatívan korrelál a POLE2-expresszióval.[7]

A POLE2 magas expressziója az auróra-kináz A-mediált FOXM1-stabilizáció és -deubikvitináció erősítése révén könnyíti a malignus glioblasztóma kialakulását.[7] A POLE2-expresszió csökkentése gátolja a glioblasztóma rosszindulatú viselkedését, beleértve sejtjei életképességét, a sejtklónkeletkezést; erősíti az érzékenységet az apoptózisra, és gátolja az epitél-mezenchimális átmenetet (EMT).[7]

A POLE2 gyomorrákban a ferroptózist inhibeálja az NRF2/GPX4-út aktivációja révén és a Fe2+-szint befolyásolása nélkül. Az NRF2 vagy a GPX4 csendesítése csökkenti a POLE2-túlexpresszió mediálta sejtproliferációt, sejtvándorlást, inváziót és a ferroptózisgátlást. Ezek alapján az NRF2, a GPX4 vagy a POLE2 gátlása fontos lehet a gyomorrák kezelésében.[8] A ferroptózisinhibícióval a POLE2-túlexpresszió könnyíti a gyomortumorok malignussá alakulását.[8]

A nyelőcsőlaphámráksejt-vándorlást és a nyelőcsőlaphám-tumorigenezist gátolja a POLE2-inhibíció.[6]

A POLE2 húgyhólyagráknál proliferációt és ciszplatin-rezisztenciát okoz.[9] A POLE2 a proliferációban fontos gének (PEG) közül a normál szövetet a húgyhólyagráktól leginkább megkülönböztető,[9] és ennek knockdownja csökkenti a ciszplatin IC50-jét.

A nem kissejtes tüdőrák és a colorectalis rák POLE2-csendesítés hatására érzékennyé válik az SRA737-re, ez a CHK1-et inhibeálja.[10] A POLE2- és a CHK1-csendesítés szintetikusan halálos – a POLE2 vagy a CHK1 egyikének a csendesítése se halálos önmagában, együttes csendesítésük azonban a sejtet elpusztítja.[10]

Mutációk

[szerkesztés]

Immunhiány

[szerkesztés]

A POLE2 gén 13. intronjának 1. helyén lévő homozigóta G→T splicinghelyi mutáció immunhiányt, arcdiszmorfiát és autoimmunitást okoz. Ennek oka, hogy a limfociták korai fejlődése során a genomintegritás és a pontos DNS-javítás a reakcióutak megfelelő rendszerét igényli, melyet egy mutáció megzavarhat, primer immunhiányt okozva.[11] Vad típusú POLE2-transzdukált fibroblasztokban részleges sejtciklus-helyreállás figyelhető meg.[11]

Korai colorectalis rák

[szerkesztés]

A korai colorectalis rák kockázatát növelhetik POLE2-mutációk.[12]

DNS-polimeráz ε-elégtelenség

[szerkesztés]

A DNS-polimeráz ε-elégtelenség IMAGe-szindrómát okoz változó immunhiánnyal.[13] Ennek tünetei korlátozott növekedés in utero, metafizeális diszplázia, kongenitális mellékvese-hipoplázia és – férfiakban – kiválasztó szervrendszeri anomáliák.[13] Intronmutációk okozzák, például a c.1686+32C→G, mely mellett transz-funkcióvesztéses fehérjeváltozatok alakulhatnak ki. Ezen intronmutáció megváltoztatja a splicingot, így sejtbeli Pol ε-hiány alakul ki, késleltetve az S-fázis előrehaladását. A szindróma bár csökkent fejkörméretet okoz, az kevésbé súlyos.[13]

Kölcsönhatások

[szerkesztés]

A POLE2 kölcsönhat a SAP18-cal.[14]

A sejtciklus során végig kromatinasszociált RAD17 is kölcsönhat a DNS-polimeráz ε-nal.[15]

A POLE1 C-terminális doménje révén kölcsönhat a POLE2-vel, ami lehetővé teszi a DNS-replikáció elindítását.[5]

A POLE2-expressziót az YTHDF1 szabályozza.[16]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Li Y, Asahara H, Patel VS, Zhou S, Linn S (1998. január 1.). „Purification, cDNA cloning, and gene mapping of the small subunit of human DNA polymerase epsilon”. J Biol Chem 272 (51), 32337–44. o. DOI:10.1074/jbc.272.51.32337. PMID 9405441. 
  2. ↑ Jokela M, Mäkiniemi M, Lehtonen S, Szpirer C, Hellman U, Syväoja JE (1998. március 1.). „The small subunits of human and mouse DNA polymerase epsilon are homologous to the second largest subunit of the yeast Saccharomyces cerevisiae DNA polymerase epsilon”. Nucleic Acids Res 26 (3), 730–4. o. DOI:10.1093/nar/26.3.730. PMID 9443964. PMC 147316. 
  3. ↑ Entrez Gene: POLE2 polymerase (DNA directed), epsilon 2 (p59 subunit)
  4. ↑ Nuutinen T, Tossavainen H, Frederiksson K, Pirilä P, Permi P, Pospiech H, Syvaoja JE (2008. szeptember 1.). „The solution structure of the amino-terminal domain of human DNA polymerase ε subunit B is homologous to C-domains of AAA+ proteins”. Nucleic Acids Res 36 (15), 5102–5110. o. DOI:10.1093/nar/gkn497. (Hozzáférés: 2024. március 24.) 
  5. ↑ a b Vipat S, Gupta D, Jonchhe S, Anderspuk H, Rothenberg E, Moiseeva TN (2022. november 19.). „The non-catalytic role of DNA polymerase epsilon in replication initiation in human cells”. Nat Commun 13 (1), 7099. o. DOI:10.1038/s41467-022-34911-4. PMID 36402816. PMC 9675812. 
  6. ↑ a b Zhu Y, Chen G, Song Y, Chen Z, Chen X (2020. augusztus 11.). „POLE2 knockdown reduce tumorigenesis in esophageal squamous cells”. Cancer Cell Int 20, 388. o. DOI:10.1186/s12935-020-01477-4. PMID 32831648. PMC 7422519. (Hozzáférés: 2024. március 24.) 
  7. ↑ a b c d Zhang P, Chen X, Zhang LY, Cao D, Chen Y, Guo ZQ, Chen J (2022. január 17.). „POLE2 facilitates the malignant phenotypes of glioblastoma through promoting AURKA-mediated stabilization of FOXM1”. Cell Death Dis 13 (1), 61. o. DOI:10.1038/s41419-021-04498-7. PMID 35039475. PMC 8763902. 
  8. ↑ a b Jian H, Chen ZQ, Du H, Liao T, Sun YC, Ke D, Yu Y (2023. december 9.). „Inhibition of ferroptosis by POLE2 in gastric cancer cells involves the activation of NRF2/GPX4 pathway”. J Cell Mol Med 28 (1), e17983. o. DOI:10.1111/jcmm.17983. PMID 38070189. PMC 10805511. 
  9. ↑ a b Yu L, Lin N, Ye Y, Zhou S, Xu Y, Chen J, Zhuang W, Wang Q (2024. február 4.). „Prognostic and chemotherapeutic response prediction by proliferation essential gene signature: Investigating POLE2 in bladder cancer progression and cisplatin resistance”. J Cancer. DOI:10.7150/jca.93023. PMID 38370377. PMC 10869977. 
  10. ↑ a b Rogers RF, Walton MI, Cherry DL, Collins I, Clarke PA, Garrett MD, Workman P (2020. március 11.). „CHK1 inhibition is synthetically lethal with loss of B-family DNA polymerase function in human lung and colorectal cancer cells”. Cancer Res 80 (8), 1735–1747. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-1372. (Hozzáférés: 2024. március 24.)  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  11. ↑ a b Frugoni F, Dobbs K, Felgentreff K, Aldhekri H, Al Saud BK, Arnaout R, Ali AA, Abhyankar A, Alroqi F, Giliani S, Ojeda MM, Tsitsikov E, Pai S-Y, Casanova JL, Notarangelo LD, Manis JP (2016. február). „A novel mutation in the POLE2 gene causing combined immunodeficiency”. J Allergy Clin Immunol 137 (2), 635–638.e1. o. DOI:10.1016/j.jaci.2015.06.049. PMID 26365386. PMC 4747780. (Hozzáférés: 2024. március 24.) 
  12. ↑ Chubb D, Broderick P, Dobbins SE, Frampton M, Kinnersley B, Penegar S, Price A, Ma YP, Sherborne AL, Palles C, Timofeeva MN, Bishop DT, Dunlop MG, Tomlinson I, Houlston RS (2016. június 22.). „Rare disruptive mutations and their contribution to the heritable risk of colorectal cancer”. Nat Commun 7, 11883. o. DOI:10.1038/ncomms11883. PMID 27329137. PMC 4917884. 
  13. ↑ a b c Logan CV, Murray JE, Parry DA, Robertson A, Bellelli R, Tarnauskaitė Ž, Challis R, Cleal L, Borel V, Fluteau A, Santoyo-Lopez J; SGP Consortium; Aitman T, Barroso I, Basel D, Bicknell LS, Goel H, Hu H, Huff C, Hutchison M, Joyce C, Knox R, Lacroix AE, Langlois S, McCandless S, McCarrier J, Metcalfe KA, Morrissey R, Murphy N, Netchine I, O'Connell SM, Olney AH, Paria N, Rosenfeld JA, Sherlock M, Syverson E, White PC, Wise C, Yu Y, Zacharin M, Banerjee I, Reijns M, Bober MB, Semple RK, Boulton SJ, Rios JJ, Jackson AP (2018. december 6.). „DNA Polymerase Epsilon Deficiency Causes IMAGe Syndrome with Variable Immunodeficiency”. Am J Hum Genet 103 (6), 1038–1044. o. DOI:10.1016/j.ajhg.2018.10.024. PMID 30503519. PMC 6288413. 
  14. ↑ Wada M, Miyazawa H, Wang RS, Mizuno T, Sato A, Asashima M, Hanaoka F (2002. március 1.). „The second largest subunit of mouse DNA polymerase epsilon, DPE2, interacts with SAP18 and recruits the Sin3 co-repressor protein to DNA”. J. Biochem. 131 (3), 307–11. o. DOI:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003104. PMID 11872158. 
  15. ↑ Post SM, Tomkinson AE, Lee EY (2003). „The human checkpoint Rad protein Rad17 is chromatin-associated throughout the cell cycle, localizes to DNA replication sites, and interacts with DNA polymerase ε”. Nucleic Acids Res. 31 (19), 5568–75. o. DOI:10.1093/nar/gkg765. PMID 14500819. PMC 206465. 
  16. ↑ Sun Y, Dong D, Xia Y, Hao L, Wang W, Zhao C (2022. március 12.). „YTHDF1 promotes breast cancer cell growth, DNA damage repair and chemoresistance”. Cell Death Dis 13 (3), 230. o. DOI:10.1038/s41419-022-04672-5. PMID 35279688. PMC 8918344. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a POLE2 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
  • Li Y, Pursell ZF, Linn S (2000). „Identification and cloning of two histone fold motif-containing subunits of HeLa DNA polymerase epsilon”. J. Biol. Chem. 275 (30), 23247–52. o. DOI:10.1074/jbc.M002548200. PMID 10801849. 
  • A PDBe-KB áttekintést ad a humán DNS-polimeráz ε 2. alegységéről (POLE2) a PDB-ben elérhető szerkezeti információkról
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.