PrimPol

PrimPol
Azonosítók
JelPRIMPOL, PrimPol, CCDC111, MYP22, Primpol1
OMIM615421
RefSeqNM_001300767
UniProtQ96LW4
Egyéb adatok
Lokusz4. krom. q35.1

A PrimPol a PRIMPOL gén által kódolt fehérje.[1][2][3] Eukarióta fehérje DNS-polimeráz- és primázaktivitással is, mely a transzléziós szintézisben érintett. Ez az első eukarióta fehérje, mely dezoxiribonukleotidokkal történő primázaktivitással rendelkezik.[2][3] Ezenkívül a mitokondriumokban észlelt első fehérje transzléziós DNS-szintézis-aktivitással.

Etimológia

[szerkesztés]

A PrimPolt bioinformatikai tanulmányban azonosították, eredetileg feltételezték, hogy csak primáz.[4] 2014-es in vitro és in vivo tanulmányok azonban kimutatták, hogy a primázaktivitás mellett DNS-polimeráz-aktivitással is rendelkezik, melyek mind a katalitikus doménhez lokalizálódnak.[2][3][5] Így a fehérjét PrimPolnak nevezték el.

Funkció

[szerkesztés]

A funkció a DNS-replikációban fontos DNS-primáz és -polimeráz. A többi ismert polimerázzal szemben a PrimPol RNS-primer nélkül is képes elindítani a replikációt és képes az általa létrehozott primerekből bővíteni.[2][3] A PrimPol elsősorban dezoxinukleotidokkal indítja a replikciót a ribonukleotidokkal szemben,[6] és csak dezoxinukleotidok használatával bővít naszcens DNS-láncból.[6] A PrimPol DNS-lánc-bővítése során a helyes Watson–Crick-bázispárosodás közel 1000-szer gyakoribb a helytelennél.[7] A PrimPol szerepe a zavartalan replikációban ismeretlen, a PrimPol-hiányos sejtek lassú replikációsvilla-előrehaladást és proliferációt, valamint nagyobb RPA-fókuszt mutatnak.[2][3]

A WFYY motívum szükséges a bejövő 3′-nukleotid stabilizálásához a replikációs villa újraindításakor.[8]

Transzléziós DNS-szintézis

[szerkesztés]

A PrimPol feltehetően szerepet játszik a transzléziós szintézisben. Mikor a replikációs villa DNS-károsodás helyéhez ér, megáll, mely halálos egyszálú részekhez és kettősszál-törésekhez vezethet. A PrimPol a polimerázok egyik egyik tagja, mely aktiválható a kettősszál-törések helyei után történő replikációhoz. A PrimPol UV-besugárzás után a kromatinhoz lokalizálódik.[2] A PrimPol képes az UV-besugárzás során keletkező pirimidindimerek áthidalásán in vitro.[2][3] A PrimPol primázaktivitását igényli az UV-léziók in vivo megállásmentes áthidalásához.[5][9] Ezek alapján a PrimPol két eltérő hatásmóddal rendelkezhet a léziókon való áthaladáshoz, az egyik a léziók közvetlen átolvasását tartalmazza hagyományos transzléziósszintézis-móddal, a másik a lézió és a posztreplikatívan kitöltött rés utáni primerképzésből áll.

Az UV-léziók mellett a PrimPol át tud haladni a 8-oxoguaninon, mely az oxidatív stressz miatt keletkezik, mely különösen fontos a mitokondriumok oxidatív környezetében.[3] A mitokondriumokban azonosított DNS-polimeráz, a Pol γ e léziók után kevéssé tud replikálni és gyakran áll meg.[10] Továbbá a PrimPol az esetek körülbelül 80%-ában át tud haladni egy AP-helyen.[3]

Hibákra hajlamos, a proliferálósejt-magantigén nem szabályozza, ssDNS-kötő fehérjék igen.[11]

Szerkezet

[szerkesztés]

A PrimPol két fehérjedoménből áll: egy katalitikus primáz–polimeráz és egy cinkujjdoménből.[2][3] A primáz- és polimeráz-katalitikusfunkciók a primáz–polimeráz doménre lokalizálódnak, de a primázaktivitáshoz szükséges a cinkujj.[5][9]

Helye a sejtben

[szerkesztés]

A PrimPol elsősorban a sejtplazmában található (47%), de nagy mennyiségben megtalálható a mitokondriumokban (34%) és a sejtmagban (19%).[3] A mitokondriális rész a mitokondriális mátrixban van, nem a membránban vagy a membránközi térben.[3]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

PrimPol-mutációk

[szerkesztés]

A PRIMPOL gén egy mutációja összefügg a 22-es típusú miópiával.[12][13] Az Y89D mutáció alacsony processzivitású PrimPolt kódol, mely in vivo gátolja a replikációs villákat.[13]

Tumorok

[szerkesztés]

A PRIMPOL-expresszió jelentős eltérése erősen összefügg a tumorokkal. például a glioblasztómával, a tisztasejtes veserákkal, a petefészekrákkal és az invazív mellrákkal.[14] Mivel a PrimPol antimutagén, csökkenése vagy mutációja összefügg a pontmutációk számának növekedésével.[14] Ennek ellenére bizonyos tumorok, például a fej-nyaki laphámrák (HNSCC), a glioblasztóma vagy a feokromocitómás paraganglióma nagyobb PRIMPOL-expressziót mutatnak a megfelelő normál szöveteknél.[14]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Entrez Gene: Entrez Gene: PRIMPOL primase and polymerase (DNA-directed)
  2. ↑ a b c d e f g h Bianchi J, Rudd SJ, Jozwiakowski SK, Bailey LJ, Soura V, Taylor E, Stevanovic I, Green AJ, Stracker TH, Lindsay HD, Doherty AJ (2014. november 1.). „PrimPol bypasses UV photoproducts during eukaryotic chromosomal DNA replication”. Molecular Cell 52 (4), 566–573. o. DOI:10.1016/j.molcel.2013.10.035. PMID 24267451. PMC 4228047. 
  3. ↑ a b c d e f g h i j k García-Gómez S, Reyes A, Martínez-Jiménez MI, Chocrón ES, Mourón S, Terrados G, Powell C, Salido E, Méndez J, Holt IJ, Blanco L (2014. november 1.). „PrimPol, an archaic primase/polymerase operating in human cells”. Molecular Cell 52 (4), 541–553. o. DOI:10.1016/j.molcel.2013.09.025. PMID 24207056. PMC 3899013. 
  4. ↑ Iyer LM, Koonin EV, Leipe DD, Aravind L (2005. július 1.). „Origin and evolution of the archaeo-eukaryotic primase superfamily and related palm-domain proteins: structural insights and new members”. Nucleic Acids Research 33 (12), 3875–3896. o. DOI:10.1093/nar/gki702. PMID 16027112. PMC 1176014. 
  5. ↑ a b c Keen BA, Jozwiakowski SK, Bailey LJ, Bianchi J, Doherty AJ (2014. március 1.). „Molecular dissection of the domain architecture and catalytic activities of human PrimPol”. Nucleic Acids Research 42 (9), 5830–5845. o. DOI:10.1093/nar/gku214. PMID 24682820. PMC 4027207. 
  6. ↑ a b Díaz-Talavera A, Calvo PA, González-Acosta D, Díaz M, Sastre-Moreno G, Blanco-Franco L, Guerra S, Martínez-Jiménez MI, Méndez J, Blanco L (2019. február 4.). „A cancer-associated point mutation disables the steric gate of human PrimPol”. Sci Rep 9 (1), 1121. o. DOI:10.1038/s41598-018-37439-0. PMID 30718533. PMC 6362072. 
  7. ↑ Rechkoblit O, Gupta YK, Malik R, Rajashankar KR, Johnson RE, Prakash L, Prakash S, Aggarwal AK (2016. október 21.). „Structure and mechanism of human PrimPol, a DNA polymerase with primase activity”. Sci Adv 2 (10), e1601317. o. DOI:10.1126/sciadv.1601317. PMID 27819052. PMC 5088642. 
  8. ↑ Calvo PA, Martínez-Jiménez MI, Díaz M, Stojkovic G, Kasho K, Guerra S, Wanroolj S, Méndez J, Blanco L (2021. július 24.). „Motif WFYY of human PrimPol is crucial to stabilize the incoming 3′-nucleotide during replication fork restart”. Nucleic Acids Res 49 (14), 8199–8213. o. DOI:10.1013/nar/gkab634. PMID 34302490. PMC 8373064. 
  9. ↑ a b Mourón S, Rodriguez-Acebes S, Martínez-Jiménez MI, García-Gómez S, Chocrón S, Blanco L, Méndez J (2013. november 1.). „Repriming of DNA synthesis at stalled replication forks by human PrimPol”. Nature Structural & Molecular Biology 20 (12), 1383–1389. o. DOI:10.1038/nsmb.2719. PMID 24240614. 
  10. ↑ Torregrosa-Muñumer R, Forslund JME, Goffart S, Pfeiffer A, Stojkovič G, Carvalho G, Al-Furoukh N, Blanco L, Wanrooij S, Pohjoismäki JLO (2017. október 24.). „PrimPol is required for replication reinitiation after mtDNA damage”. Proc Natl Acad Sci U S A 114 (43), 11398–11403. o. DOI:10.1073/pnas.1705367114. PMID 29073063. PMC 5664498. 
  11. ↑ Guilliam TA, Jozwiakowski SK, Ehlinger A, Barnes RP, Rudd SG, Bailey LJ, Skehel JM, Eckert KA, Chazin WJ, Doherty AJ (2015. január 30.). „Human PrimPol is a highly error-prone polymerase regulated by single-stranded DNA binding proteins”. Nucleic Acids Res 43 (2), 1056–1068. o. DOI:10.1093/nar/gku1321. PMID 25550423. PMC 4333378. 
  12. ↑ Zhao F, Wu J, Xue A, Su Y, Wang X, Lu X, Zhou Z, Qu J, Zhou X (2013. április 1.). „Exome sequencing reveals CCDC111 mutation associated with high myopia”. Human Genetics 132 (8), 913–921. o. DOI:10.1007/s00439-013-1303-6. PMID 23579484. 
  13. ↑ a b Keen BA, Bailey LJ, Jozwiakowski SK, Doherty AJ (2014. szeptember 1.). „Human PrimPol mutation associated with high myopia has a DNA replication defect”. Nucleic Acids Research 42 (19), 12102–12111. o. DOI:10.1093/nar/gku879. PMID 25262353. PMC 4231748. 
  14. ↑ a b c Deng L, Thakur A, Peng J, Song L, Li Z (2023. június 30.). „Multi-omics analysis of DNA replication-associated primase polymerase (PRIMPOL) in pan-cancer: a potential target for prognosis and immune response”. Eur J Med Res 28 (1), 207. o. DOI:10.1186/s40001-023-01181-9. PMID 37391787. PMC 10314441. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a PrimPol című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.