Tivozanib

A tivozanib a Fotivda nevű gyári gyógyszerkészítmény hatóanyaga, egy orálisan adagolható VEGF tirozinkináz-gátló amely előrehaladott, illetve refrakter vesesejtes karcinóma kezelésében használatos.[1] A hatóanyagot a Kyowa Kirin fedezte fel és a AVEO Pharmaceuticals fejlesztette gyógyszerré.[2]

Gyakori mellékhatásai a kimerültség, magas vérnyomás, hasmenés, étvágytalanság, émelygés, diszfónia, alacsony pajzsmirigyműködés, köhögés és a szájnyálkahártya-gyulladás.[1]

A tivozanib orvosi használatát az Európai Unióban 2017 augusztusában,[3] az Egyesült Államokban 2021 márciusában engedélyezték. [1]

Orvosi használata

[szerkesztés]

A tivozanib előrehaladott, illetve refrakter vesesejtes karcinóma kezelésében használatos két másik szer kipróbálását követően.[1]

Ellenjavallatok

[szerkesztés]

A tivozanibot orbáncfű tartalmú készítményekkel (antidepresszáns hatású fitoterapeutikum) tilos alkalmazni, mivel az orbáncfű a májban található CYP3A4 enzim induktora és csökkentheti a tivozanib koncentrációját a vérben.Terhesség alatt használata ellenjavallt, lévén patkánykísérletek során teratogénnek, embriotoxikusnak és fötotoxikusnak bizonyult.[4]

Nemkívánatos hatások

[szerkesztés]

A leggyakoribb mellékhatások klinikai vizsgálatok során a magas vérnyomás (a kezeltek 48%-ánál), diszfónia (27%-uknál), illetve kimerültség és hasmenés (mindkét esetben 26%-os előfordulással).[4]

Gyógyszeres interakciók

[szerkesztés]

A tivozanib egy dózisának beadása rifampicin mellett (ami egy erős CYP3A4 induktor) felére csökkenti a gyógyszer felezési idejét és az AUC értéket (amely a gyógyszer teljes szervezetben előforduló mennyisége), azonban nincs hatással a hatóanyag vérszintjének maximumára.

Ketokonazollal kombinálva (ami egy erős CYP3A4 inhibitor) nem észleltek változást a farmakokinetikában. A fenti megfigyelések klinikai jelentősége egyelőre feltáratlan.[4]

Farmakológia

[szerkesztés]

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

A kinolin- és karbamidszármazék tivozanib az érújdonképződést gátolja a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szelektív gátlásával.[5] A fejlesztések során mindhárom VEGF-receptor gátlását célozták meg.[6]

Farmakokinetika

[szerkesztés]

A tivozanibot szájon át adagolják, így a legmagasabb szérumszint a bevételtől számítva 2-24 óra alatt jelentik meg. Az AUC érték független a táplálékbeviteltől. A vérben levő hatóanyag 99%-a plazmafehérjékhez (főleg albuminhoz) kötötten fordul elő. A tivozanib 90%-a változatlanul kering, annak ellenére, hogy a CYP3A4 és a CYP1A1, valamint számos UGT enzim metabolizálja. Metabolitjai között demetilezett, hidroxilált és N-oxidált származékok, valamint glükuronidok lehetnek.[4]

A biológiai felezési ideje 4,5 és 5,1 nap közé tehető. 79%-a nagyrészt változatlanul a széklettel, 12%-a teljesen változatlanul a vizelettel ürül.[4]

2015-ös tanulmány szerint, a tivozanib metoxicsoportjait deuterált metoxicsoportokra cserélve annak AUC értéke körülbelül másfélszeresére, biológiai felezési ideje a körülbelüli 9 óráról 11 órára nőtt, a közepes benntartózkodási ideje 13,4 óráról 15,8 órára nőtt, a hatás szignifikáns csökkenése nélkül. [7]

Kémia

[szerkesztés]

A tivozanibot hidroklorid monohidrát, fehértől barnáig terjedő színű por formájában alkalmazzák. Vízben gyakorlatilag oldhatatlan, alacsony oldékonyságú hígított savakban, etanolban valamint metanolban. Nem higroszkópos és optikailag inaktív.[8]

Klinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

Fázis III. klinikai vizsgálatok eredményei 30%-os, vagy 3 hónapos medián progresszió nélküli túlélést mutattak a sorafenibhez képest előrehaladott vesesejtes karcinóma tekintetében, azonban kisebb átfogó túlélési arányt mutatott „arm versus control arm” kísérletekben (azaz sorafenibbel kezelt betegek túlélése összehasonlítva a tivozanibbal kezeltekével).[6][9] Az FDA onkológiai gyógyszerekért felelős tanácsa 13:1 arányban elutasította a tivozanib vesesejtes karcinómában való használatának engedélyezését. A tanács szerint a gyógyszer kedvezőtlen kockázat-előny arányt mutatott, emellett megkérdőjelezték a klinikai vizsgálati terv kiegyensúlyozottságát, hiszen azok a kontrollcsoportos betegek, akiket sorafenibbel kezeltek a betegség előrehaladásával áttérhettek tivozanibra, de a tivozanibbal kezelt csoport sorafenibre nem.

A forgalomba hozatalt az FDA megtagadta 2013 júniusában, mivel további klinikai vizsgálatok szükségességét érezte.[9]

2016-ban az AVEO Oncology az ASCO-val közösen adatokat tett közzé, miszerint a fázis III. vizsgálatokban a földrajzi hely hatással volt az átfogó túlélésre.[10]

2016-ban az AVEO Oncology bejelentett egy második fázis III. klinikai vizsgálatot.[11]

2016-ban az EUSA Pharma és az AVEO Oncology bejelentése szerint, centralizált eljárásban beterjesztették a tivozanibot az Európai Gyógyszerügynökségnek (EMA).[12]

2017 júniusában, az EMA vonatkozó tudományos tanácsa javasolta a tivozanib engedélyezését, az engedélyezést az év szeptemberére jósolták.[13]

Az Európai Bizottság 2017 augusztusában engedélyezte a tivozanib forgalomba hozatalát.[14]

2018-as, és azt követő tanulmányok vizsgálni kezdték a Tivozanib és Nivolumab (egy PD-1 receptor gátló rákellenes gyógyszer) kombinációs használatát, növelendő a terápia támadáspontjait előrehaladott áttétes vesesejtes karcinómában. A kezeltek 80%-nál csökkent a tumor mérete, szintén 80%-uk észlelt terápiához köthető mellékhatást, 17%-uknál dóziscsökkentésre is szükség volt. [15][16]

Hivatkozások

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d FDA approves tivozanib for relapsed or refractory advanced renal cell. U.S. Food and Drug Administration , 2021. március 10. (Hozzáférés: 2021. március 16.) Public Domain Ez a cikk ebből a forrásból származó szöveget tartalmaz, amely közkincs.
  2. ↑ Tivozanib (VEGFR TKI). AVEO Pharmaceuticals, Inc
  3. ↑ Fotivda EPAR. European Medicines Agency (EMA) . (Hozzáférés: 2021. március 16.)
  4. ↑ a b c d e Fotivda: EPAR – Product Information. European Medicines Agency, 2017. november 22. [2018. június 18-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. július 9.)
  5. ↑ (2009. október 1.) „Tivozanib VEGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Angiogenesis Inhibitor Oncolytic”. Drugs of the Future 34 (10), 793–6. o. DOI:10.1358/dof.2009.034.10.1417872. 
  6. ↑ a b „Phase III Results Lead Aveo and Astellas to Plan Regulatory Submissions for Tivozanib”, 2012. január 3. 
  7. ↑ Guo, Shiwei, Lingling (2015. június 1.). „Design, synthesis and biological evaluation of deuterated Tivozanib for improving pharmacokinetic properties” (angol nyelven). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 25 (11), 2425–2428. o. DOI:10.1016/j.bmcl.2015.03.088. 
  8. ↑ Fotivda: EPAR – Public assessment report. European Medicines Agency, 2017. november 22. [2018. június 18-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. július 9.)
  9. ↑ a b FDA Rejects Renal Cancer Drug Tivozanib. MedPage Today, 2013. június 30.
  10. ↑ (2016. november 4.) „The effect of geography and the availability of second-line therapy on overall survival in a one-way crossover design study in renal cell carcinoma.”. J Clin Oncol 34 (supplement), abstr e16120). o. [2016. szeptember 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e16120. (Hozzáférés: 2021. július 9.) 
  11. ↑ AVEO Pharmaceuticals, Inc. "AVEO Announces Dosing of First Patient in the Pivotal Phase 3 TIVO-3 Study of Tivozanib in Renal Cell Carcinoma". Sajtóközlemény. Elérés: 2021-07-09. Archiválva 2016. június 11-i dátummal a Wayback Machine-ben Archivált másolat. [2016. június 11-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. július 9.)
  12. ↑ EUSA Pharma and AVEO Announce Submission of Marketing Authorization Application for Tivozanib in Advanced Renal Cell Carcinoma. EUSA Pharma. [2016. április 29-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. július 8.)
  13. ↑ „AVEO Pharma surges 48% on recommendation for European approval of its cancer drug”, Market Watch, 2017. június 28. (Hozzáférés: 2017. június 28.) 
  14. ↑ (August 28, 2017). "AVEO Oncology Announces Fotivda (tivozanib) Approved in the European Union for the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma". Sajtóközlemény. Elérés: 2021-07-09. Archiválva 2018. február 10-i dátummal a Wayback Machine-ben Archivált másolat. [2019. június 21-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. július 9.)
  15. ↑ Albiges, L., M. (2021. január 1.). „TiNivo: safety and efficacy of tivozanib-nivolumab combination therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma” (angol nyelven). Annals of Oncology 32 (1), 97–102. o. DOI:10.1016/j.annonc.2020.09.021. 
  16. ↑ Khan, Kabir A. (2018. május 1.). „Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa” (angol nyelven). Nature Reviews Clinical Oncology 15 (5), 310–324. o. DOI:10.1038/nrclinonc.2018.9. ISSN 1759-4774. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Tivozanib című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
  • Tivozanib. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine