Trasztuzumab emtanzin

Trasztuzumab emtanzin
Kémiai azonosítók
CAS-szám 180288-69-1
ChemSpider none
DrugBank DB00072
KEGG D03257
ATC kód L01XC03
UNII P188ANX8CK
ChEMBL 1201585
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C6470H10012N1726O2013S42
Moláris tömeg 145 531,5 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Metabolizmus ismeretlen, talán a retikulo-endoteliális rendszer
Biológiai
felezési idő 		2-12 nap
Terápiás előírások
Licenc adat yes (EU)
Terhességi kategória D (US)
Alkalmazás intravénás, szubkután


A trasztuzumab emtanzin,[1][2] más néven ado-trasztuzumab emtanzin, amely Kadcyla néven került forgalomba, egy antitest-gyógyszer konjugátum, amelyet a HER2 pozitív mellrákban alkalmaznak. Az FDA 2013-ban engedélyezte a készítmény alkalmazását.[3][4][5] A nők körében a mellrák a leggyakoribb rosszindulatú elváltozás, emellett a vezető halálok is egyben. Évente körülbelül 1,7 millió új mellrákos beteget diagnosztizálnak. A betegek 15-20%-a esetén a HER2 (humán epidermális növekedési faktor) overexpressziója figyelhető meg, amely fokozott proliferációval és rossz prognózissal párosul. A HER2-ellenes antitestek megjelenéséhez a 2000-es évekig lezajlott, a tumorterápiában elért kutatási eredmények vezettek. Az újonnan fejlesztett készítmények forradalmasították a HER2-pozitív betegségek ellátását. 2019-ben négy HER2-ellenes hatóanyag állt rendelkezésre, a trasztuzumab monoklonáris antitest, a kis molekula inhibitor lapatinib, a HER2-ellenes heterodimer antitest pertuzumab és az antitest-gyógyszer konjugátum trasztuzumab emtanzin.[6] Az antitest-gyógyszer konjugátumok a biológiai gyógyszerek feltörekvő csoportjának számítanak a célzott tumorterápiában. A gyógyszerkonjugátumok „magic bullet” elnevezése Paul Elrichtől származik. A célzott antitesthez kötött gyógyszerkonjugátumokat úgy tervezték, hogy csak a rákos sejteket támadják, az egészséges sejtekre nem toxikusak. Az antineoplasztikus hatóanyagok célzott szállítása fokozza az antitest terápia hatékonyságát, miközben szélesíti a kemoterapeutikumok terápiás indexét. A monoklonális antitest hozzákapcsolódik a célzott sejt felszínén található antigénhez, majd a teljes antitest-gyógyszer konjugátum internalizálódik, az antitesthez kötött gyógyszermolekula felszabadul, és a sejt a citotoxikus hatás következtében elhal. Ezt a stratégiát alkalmazzák a multidrog rezisztens sejtek esetében is.[7]

Az Egyesült Államokban a Kadcyla hatóanyagát ado-trasztuzumab emtanzin néven törzskönyvezték a 2009-ben szintén az USA-ban elfogadott trastusztuzumab emtanzin helyett. A trasztuzumab egy HER2-ellenes antitest, az emtanzin az antitesthez kötött ligandum (SMCC-DM1). Az „ado” előtag az FDA javaslatára került a névbe, az adagolási hibák elkerülése végett.[8] A preklinikai fejlesztés és a klinikai vizsgálatok alatt a hatóanyagot trasztuzumab-DM1-ként vagy MCC-DM1-ként nevezték (az emtanzin kódnév után), és mindkettőt T-DM1-ként rövidítették, illetve PRO132365 névvel kódolták.[5]

Kémiai tulajdonságok

[szerkesztés]

A trasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), egy monoklonáris antitest és egy kis molekulatömegű vegyület kombinációja.[9] Minden trasztuzumab emtanzin molekula esetében egy trasztuzumab molekulához átlagosan 3,5 DM1 (citotoxikus maytanzinoid származék) molekula kötődik egy nem redukálódó tioéter kötésen keresztül, amelyet SMCC-nek, vagy N-szukcinimidil-4-(-N-maleimidometil)ciklohexán-1-karboxilátnak, kötődés után pedig MCC-nek neveznek.[10] Az SMCC szukcinimid csoportja reagál a trasztuzumab lizin rezidumának három szabad aminocsoportjával, a maleimid régiója pedig a DM1 szabad szulfhidrilcsoportjához kapcsolódik, így képezve kovalens kötést az antitest és a DM1 molekula között. Egy trasztuzumab molekulához kötődő DM1 molekulák száma nulla és nyolc között változhat, átlagban 3,5. A DM1 molekula a sejt mikrotubulusának pozitív végéhez kapcsolódik, ezáltal gátolja a sejtosztódást a tumorsejtben.[9][11][12]

Gyógyászati felhasználás

[szerkesztés]

Hatásmechanizmus

[szerkesztés]

A trasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum, ami kovalens kötésben tartalmazza a humanizált monoklonáris antitestet a trasztuzumabot(en) (Herceptin), ami felelős a receptor-mediálta endocitózisért, és a DM1-et (maytanzin származékot) ami a citotoxikus hatást váltja ki.[13] A trasztuzumab önmagában azáltal gátolja a rákos sejtek növekedését, hogy a HER2 receptor IV-es típusú extracelluláris aldomainjéhez kötődik, ekkor az antitest-gyógyszer konjugátum internalizálódik a sejtbe, a lizoszómákban katabolizálódik, a DM1-ből keletkező metabolitok az SLC46A3 carrier molekulán keresztül a lizoszómából a citoplazmába kerülnek, majd hozzákötődnek a tubulinokhoz, leállítják a mitózist és sejthalálhoz vezetnek.[7][10][14] A trasztuzumab kötődik a HER2 receptorhoz, ezáltal megakadályozza annak hetero- vagy homodimerizációját (HER2 / HER3), amely végül gátolja a MAPK(en) és a PI3K/AKT(en) celluláris regulációs útvonalak aktivációját. Mivel a monoklonális antitest targetje a HER2, és ez overexpresszálódik a rákos sejtekben, a DM1 konjugátum specifikus a tumor sejtekre.[15] Mind a trasztuzumab, mind a DM1 gátolja a HER2 receptor[10] jelátviteli mechanizmusát, mediálja az antitest-dependens celluláris citotoxicitást és gátolja a HER2 extracelluláris doménjének az eltűnését. A DM1 molekula nem befolyásolja sem a trasztuzumab HER2 receptorhoz való kötődését, sem a tumor ellenes hatását. Mind a két komponens fontos a hatás kialakulása szempontjából, főleg amikor a DM1 nem képes előidézni a tumorsejt gyors apoptózisát. Ez a klinikumban gyakran előfordul metasztatikus mellrák terápiájában, ahol akár hónapokig, sőt évekig is eltarthat a kezelés.[10]

Indikáció

[szerkesztés]

A Kadcyla HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómára engedélyezett készítmény azon betegek részére, akiket korábban trasztuzumabbal és taxánnal már kezeltek (monoterápiában vagy kombinációban). Azoknak javasolt, akiknél korábban már kezelték a metasztázist, vagy akiknél újból megjelent a betegség, illetve akiknél az adjuváns terápia során vagy annak befejezését követő 6 hónapon belül újult ki a betegség. Ezeken felül azoknak a betegeknek is adható, akiknek a neoadjuváns terápiát követően (taxán és trasztuzumab alapú terápia) invazív betegség áll fenn.[16]

Alkalmazás

[szerkesztés]

A készítményt intravénás infúzióban adagolják (kezdetben 90 perc beadási idővel, amennyiben a beteg jól tolerálja a terápiát, 30 perces beadási idővel folytatják). A készítményt testsúlykilogrammra dozírozzák, 3,6 mg/kg az elfogadott dózisa.[16] Végeztek vizsgálatokat nagyobb mennyiségű gyógyszer bevitelével, 4,8 mg/kg esetén a tranziens trombocitopénia előfordulási gyakorisága megnőtt,[7] míg 6 mg/kg már fatális kimenetelű volt.[16][17] A ciklusok 21 naponta követik egymást, a kihagyott, elmaradt kezelést minél hamarabb pótolni kell, nem szabad a következő ciklusig várni. A ciklusokat a toxikus tünetek megjelenéséig, de legfeljebb 14 ciklusig folytatják.[16] Egyes vizsgálatokban azt találták, hogy a 16 ciklus már toxikus tüneteket okoz.

A trasztuzumab emtanzin (Kadcyla) és a trasztuzumab (Herceptin) két különböző készítmény, nem helyettesíthetők egymással.

A készítmény 100 mg és 160 mg liofilizált hatóanyagot tartalmazó ampullákban kerül forgalomba és az infúziót közvetlenül beadás előtt kell készíteni, az oldásra kizárólag fiziológiás sóoldat alkalmazható, az 5%-os glükóz oldat használata tilos. Amennyiben a már feloldott készítményt nem azonnal adják be a betegnek, 24 órán keresztül eltartható, 2-8˙C-on. Tilos a készítményt fagyasztani és rázni. Amennyiben a színben, opaleszcenciában, állagban változás áll be, nem adható be a betegnek.[16]

Rezisztencia

[szerkesztés]

A hatásossági eredmények ellenére sok T-DM1-el kezelt beteg állapota romlik, és néhány HER2-pozitív mellrákos nem reagál, vagy a várttól messze elmarad a hatás. Az elsőfokú rezisztenciát in vitro modelleken, mellrákos sejteken, illetve HER2 pozitív gyomorrákos sejteken is vizsgálták. Azt találták, hogy a T-DM1 hatásossága a tumor tömegétől is függ a trasztuzumab- és lapatinib-rezisztens humán mellrákos xenograft modellekben.[10]

A TDM4558g II-es fázisú klinikai vizsgálatba 112 beteget vontak be, akiket HER2-pozitív metasztatikus emlőrákkal diagnosztizáltak, és akiket előzőleg már valamilyen kemoterapeutikummal kezeltek, és akiknek a HER2 ellenes terápia ellenére vagy az utolsó trasztuzumab dózist követő 60 napon belül romlott az állapota. T-DM1-el 29 betegnél értek el megfelelő klinikai választ, (de senkinél nem volt teljes), a betegek 49%-ának (55 beteg) maradt stabil az állapota. Ebben a vizsgálatban csupán 22 betegnek romlott az állapota, amiből következik, hogy a legtöbb HER2 pozitív emlőrákos beteg nem elsőfokon rezisztens a T-DM1-re, annak ellenére, hogy előzőleg már kapott valamilyen HER2-ellenes kezelést. A T-DM1-re irányuló elsőfokú rezisztencia még kevésbé gyakori, ha a beteg még nem találkozott a trasztuzumabbal (habár csak egy adat erősíti meg ezt a hipotézist).[10]

Mellékhatások

[szerkesztés]
Klinikai vizsgálatok alatt tapasztalt mellékhatások
[szerkesztés]

A klinikai vizsgálatok alatt tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, hányinger, mozgásszervi fájdalmak, trombocitopénia (alacsony vérlemezkeszám), fejfájás, emelkedett májenzimszintek és a székrekedés voltak.[16]

Az EMILIA vizsgálat alatt tapasztalt mellékhatások a hepatotoxicitás (májkárosodás), ritka esetekben májelégtelenség, hepatoenkefalopátia és noduláris regeneratív hiperplázia, szívkárosodás (bal kamrai diszfunkció), intersticiális tüdőbetegség (akut intersticiális pneumonitis), trombocitopénia és perifériás neuropátia. Általánosságban elmondható, hogy a trasztuzumab emtanzin jobban tolerálható, mint a kontroll terápia, a lapatinib(en) (Tykerb) és a capecitabin(en) (Xeloda). A trasztuzumab emtanzinnal kezelt betegek 43%-a, míg a lapatinib/capecitabint kapó betegek 59%-a tapasztalt súlyos reakciókat, továbbá a mellékhatások miatt kevesebb trasztuzumab emtanzinnal kezelt beteg hagyta abba a terápiát, mint a lapatinib/capecitabinnal kezeltek. Az anémia, a trombocitopénia és a perifériás neuropátia sokkal gyakoribb volt azok körében akiket trasztuzumab emtanzinnal kezeltek, azonban a szívkárosodás és a gasztrointesztinális hatások, mint hányás, hasmenés és stomatitis gyakrabban fordultak elő a lapatinib/capecitabin kezelésnél.[16]

Alkalmazás során felmerülő mellékhatások
[szerkesztés]

Gyakori- nagyon gyakori mellékhatások: hasi fájdalom, arthralgia, homályos látás, konjunktivitisz, székrekedés, köhögés, diszpepszia, ínyvérzés, kéz-láb szindróma(en), fejfájás, hipertenzió, hipokalémia, fokozott könnyezés, inszomnia, memória zavarok, perifériás neuropátia, infúzió beadása közbeni érzékenységi reakciók, láz, kiütés, viszketés, húgyúti fertőzések, trombocitopénia.

Nem gyakori mellékhatások: májelégtelenség, májtoxicitás, intersticiális tüdőbetegség, noduláris regeneratív hiperplázia, tüdőgyulladás, portális hipertenzió.

Nem ismert gyakoriság: hajhullás, csontvelőszupresszió(en), extravazáció, hiperurikémia, hányinger, hányás, szájnyálkahártya gyulladás, tromboembólia, tumorlízis szindróma(en).[18]

Az Egyesült Államokban a Kadcyla esetében kiemelten figyelmeztetnek a májkárosító, a szívkárosító (csökkenti a bal kamrai ejekciós frakciót) és magzatkárosító hatásra.

Terhesség és szoptatás

[szerkesztés]

Terhesség alatt a trasztuzumab emtanzinnal való expozíció embrio-fötális károsodást okozhat. A készítmény alkalmazása elégtelen mennyiségű magzatvizet eredményez, ami a magzatban pulmonáris hipopláziához, mozgásszervi malformációkhoz és korai magzatelhaláshoz vezethet. A gyógyszer hatásmechanizmusára alapozva a terhesség alatti alkalmazás magzatkárosodáshoz vezethet. Megfelelő hatékonyságú fogamzásgátlás alkalmazása szükséges a készítmény alkalmazása alatt illetve a kezelés befejezését követő 7 hónapban. Azon férfiak esetében, aki trasztuzumab emtanzin kezelés alatt állnak, a fogamzóképes hölgy partnernek a kezelést követő 4 hónapig kell folytatni a fogamzásgátló terápiát. A trasztuzumab emtanzin mind a két nemben fokozhatja az infertilitást.

Nincs adat arról, hogy a trasztuzumab emtanzin megjelenne az anyatejben (azonban az endogén immunoglobulinok megjelennek az anyatejben). A hatásmechanizmusból kiindulva a trasztuzumab emtanzin DM1 komponense súlyos mellékhatásokat okozhat az anyatejjel táplált csecsemőkben.[16][17][18]

Klinikai és preklinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

Pre-klinikai vizsgálatban igazolták, hogy a T-DM1 in vitro és in vivo is hatásos trasztuzumab rezisztens mellrákban, illetve a trasztuzumab lapatinib kereszt rezisztens mellrákos modellekben is hasonló eredményeket kaptak.[10]

Egy 2010-ben végzett vizsgálatban 24 beteg vett részt, akik átlagosan előzetesen 4 kemoterápiás kezelést kaptak. 3 hetente emelkedő dózisban kapták a trasztuzumab emtanzint 0,3-4,8 mg/kg-ig. A maximum tolerálható dózist 4,8 mg/kg-ban határozták meg, aminél az átmeneti trombocitopénia jelentkezett. Az antitest-gyógyszer konjugátum féléletidejét 3,5 napban határozták meg, a DM1 csúcskoncentrációja pedig 10 ng/mL alatt maradt.[7]

Az EMILIAN klinikai vizsgálat III. fázisában 991 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2 pozitív mellrákos beteget vizsgáltak, akik a trasztuzumabra önmagában rezisztensek voltak, és korábban már kezelték őket trasztuzumabbal és taxánokkal. A 3 hetente adagolt 3,6 mg/kg-os dózisú trasztuzumab emtanzin kezelés eredményeként javult a progressziómentes túlélés (medián érték 9,6 vs. 6,4 hónap), az átlagos túlélési időt összehasonlítva a lapatinib (Tykerb) és a capecitabin (Xeloda) kombinációjával, 5,8 hónappal növelte (30,9 hónap és 25,1 hónap). Az addig használt készítményekhez képest jobb biztonsági profillal rendelkezik, és kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak a referencia készítményhez viszonyítva. Azonban a trombocitopénia és a májenzimszintek emelkedése gyakrabban fordult elő.[10][15] Erre a klinikai vizsgálatra alapozva az FDA 2013. február 22-én engedélyezte a készítmény forgalomba hozatalát.[19][20][21]

A fent említett EMILIA klinikai vizsgálatban az egyik jelentős mellékhatás, a trombocitopénia előfordulási gyakoriságát is vizsgálták, és azt találták, hogy a Kadcylával kezelt betegeknél 31%-ban fordult elő, míg a lapatinib és capecitabint kombinációt kapók körében ez csak 3,3% volt. A nagyon súlyos trombocitopénia az ázsiai rasszba tartozó, Kadcylát kapó betegek körében 45% volt, míg a kontroll lapatinib és capecitabin kombinációt kapó ázsiai betegeknél csak 1,3%.[11] A KATHERINE vizsgálatban a Kadcylával kezelt betegeknél 29%, míg a kizárólag trasztuzumabot kapó betegeknél 2,4%-ban fordult elő a trombocitopénia. Az ázsiai, Kadcylával kezelt betegek körében a trombocitopénia incidenciája 19%, míg a kontroll csoportban 0% volt.[16]

2010-ben már végeztek vizsgálatokat HER2-pozitív gyomorkarcinómás sejteken, in vitro hatékonynak találták, különböző sejtvonalakon vizsgálva. A vizsgálatot végzők mint potenciális hatóanyagot javasolták további vizsgálatra, in vitro és in vivo modelleken egyaránt.[22]

A MARIANNE vizsgálatban[23] a taxán (docetaxel vagy paklitaxel) és a trasztuzumab kombinációt hasonlították össze a T-DM1 vs T-SM1 és pertuzumab kombinációval, mint elsővonalbeli terápia olyan betegeknél, akik HER2 pozitív inoperábilis helyileg előrehaladott állapotú vagy áttétet adó emlőrákban szenvednek; 2014. december 19-én a Roche nyilvánosságra hozta a MARIANNE vizsgálat eredményeit. A Kadcyla tartalmú terápia nem növelte szignifikánsan a progressziómentes túlélési időt a Herceptin plusz kemoterapeutikum tartalmú terápiához képest.[24]

Egy másik randomizált klinikai vizsgálatban (a TDM4450g-ben) 137 HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott emlődaganatos betegen végezték a vizsgálatot. A kontroll csoport trasztuzumabot és docetaxelt kapott, a vizsgálati csoport pedig T-DM1-et. A progressziómentes túlélés középértéke 14,2 hónap volt, míg a kontroll csoportban ugyan ez az érték csak 9,2 hónap. A T-DM1-nek a biztonsági profilja jobbnak bizonyult és kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak.[10]

A TH3RESA vizsgálatban 602 beteget vizsgáltak, akik HER2 pozitív nem rezekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek, és már előzőleg 2 HER2 ellenes anyaggal sikertelenül kezelték őket. Ezen vizsgálatban a T-DM1 terápiát más, az orvos által elrendelt terápiával hasonlították össze. A kapott adatok szerint a progressziómentes túlélés 3,3 hónapról 6,2 hónapra nőtt, és itt is kevesebb súlyos mellékhatást tapasztaltak.[10]

HER2-pozitív gyomor karcinóma III-as fázisú klinikai vizsgálatában összehasonlították a T-DM1-et az orvosok által preferált taxán (docetaxel vagy paklitaxel) kezeléssel szemben.[25] 2015. október 22-én a Roche és a társ-fejlesztő ImmunoGen nyilvánosságra hozták, hogy a Kadcyla nem felelt meg az elsődleges végpontnak a GATSBY II-III-as fázisú vizsgálatában, ahol második vonalbeli terápiát kerestek a HER2 pozitív előrehaladott gyomorrákra.[25]

Pénzügyi helyzet

[szerkesztés]

A trasztuzumab emtanzint a Roche leányvállalata, a Genentech fejlesztette ki és a Lonza gyártja.[26] A gyógyszer tervezett terápiás költsége ciklusonként, amelyet 3 hetente ismételnek 9800 $, vagy 94000 $ egy átlagos terápiás kezelés, amely egyénre szabottan változik, de maximum 14 ciklust jelent.[20]

Az Egyesült Királyságban az NHS(en) (National Health Service) és a NICE(en) nem ajánlja a Kadcyla alkalmazását, mivel nem sikerült a Roche-sal megegyezni az árat illetően.[27] Az eredetileg 5900 £/hó költség[28] a NICE becslése szerint 166000 £/QALY(en) (ami jóval több, mint a szokásos maximum).[29] A költségeket az NHS a daganatgyógyszerek alapjából finanszírozta, azonban 2015 januárjában indítványozták az elfogadott jegyzékből való törlését.[30] A Roche-sal a nyilvánosságra nem hozott mértékű kedvezményre vonatkozó megállapodást követően az NHS ismét befogadta a finanszírozásba.[28] 2017 januárjában az Roche-sal kötött megegyezést követően az NHS bejelentette, hogy korlátozott mennyiségben a betegek rendelkezésére bocsátja a Kadcylát.[31]

2017-ben az Egyesült Királyságban a 100 mg-os ampullának 1641,01 £, a 160 mg-os ampullának pedig 2625,62 £ volt az ára.[30]

Magyarországon a készítmény egyelőre nem támogatott. Egy ciklusban alkalmazott, 100 mg-os készítmény normatív térítési díja 531 815 Ft, a 160 mg-os készítmény pedig 850 278Ft , a kezelési ciklusok 3 hetente ismétlődnek, de maximum 14 ciklusig tartanak.[32][33]

2018-ban Magyarországon csak egyedi engedéllyel rendeltek ilyen készítményt. A 100 mg-os készítményből 901 doboz, a 160 mg-os készítményből pedig 442 doboz fogyott. A NEAK a készítményekhez közel 100%-os támogatást nyújtott.[32]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Niculescu-Duvaz I (2010. június). „Trastuzumab emtansine, an antibody-drug conjugate for the treatment of HER2+ metastatic breast cancer”. Curr. Opin. Mol. Ther. 12 (3), 350–60. o. PMID 20521224. 
  2. ↑ „^ USAN Council (2009). "Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The Usan Council: Trastuzumab Emtansine" (PDF). American Medical Association. Retrieved 2013-02-22.”. 
  3. ↑ „^ LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX (October 2011). "Trastuzumab emtansine: a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer". Clin. Cancer Res. 17 (20): 6437–47. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0762. PMID 22003071.”. 
  4. ↑ „^ Poon, Kirsten Achilles (2010-05-06). Safety Assessment of Antibody Drug Conjugates (PDF). Drug Development: From Small Molecules to Biologics. NorCal Society of Toxicology 2010 Spring Meeting. Retrieved 2013-02-23.” 
  5. ↑ a b ^ National Cancer Institute (13-03-2013)."Ado-Trastuzumab emtansine". NCI Drug Dictionary. 
  6. ↑ Di Wu, Tiejun Chen, Han Jiang, Chongyang Duan, Xinjian Zhang, Yiguang Lin, Size Chen, Fenfang Wu (2019. március 19.). „Comparative Efficacy and Tolerability of Neoadjuvant Immunotherapy Regimens for Patients with HER2-Positive Breast Cancer: A Network Meta-Analysis.”. Journ. of Onc.. DOI:10.1155/2019/340697. 
  7. ↑ a b c d „^ William D. Hedrich, Tamer E. Fandy, Hossam M. Ashour, Hongbing Wang, Hazem E. Hassan. (2018) „Antibody–Drug Conjugates: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling, Preclinical Characterization, Clinical Studies, and Lessons Learned” Clin Pharmacokinet [57:687–703 https://doi.org/10.1007/s40262-017-0619-0]”. 
  8. ↑ „^ Kim TE, Pazdur R (2013) Summary Review for Regulatory Action (PDF) (Technical report). U.S. Food and Drug Administration. p.8. Retrieved (22 -02-2013)” 
  9. ↑ a b „^ Girish S, Gupta M, Wang B, et al. (May 2012). "Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody-drug conjugate in development for the treatment of HER2-positive cancer". Cancer Chemother. Pharmacol. 69 (5): 1229–40. doi:10.1007/s00280-011-1817-3. PMC 3337408. PMID 22271209”. 
  10. ↑ a b c d e f g h i j „^ Mark Barok, Heikki Joensuu and Jorma Isola „Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance” Breast Cancer Research (201416:209)”. 
  11. ↑ a b „^ Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. (November 2008). "Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate". Cancer Res. 68 (22): 9280–90. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1776. PMID 1901090”. 
  12. ↑ „^ Lopus, Manu (2011). "Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics". Cancer Letters. 307: 113–118. doi:10.1016/j.canlet.2011.03.017. PMC 3105156. PMID 21481526.”. 
  13. ↑ „^ "FDA denies accelerated approval of Genentech's trastuzumab-DM1 (T-DM1) BLA for metastatic breast cancer" (Press release). Genentech.. Retrieved (23-02- 2013)” 
  14. ↑ „^ Teicher BA, Doroshow JH (November -2012). "The promise of antibody-drug conjugates". N. Engl. J. Med. 367 (19): 1847–8. doi:10.1056/NEJMe1211736. PMID 23134386”. 
  15. ↑ a b „^ Verma, S; Miles, D; Gianni, L; et al. (November 2012). "Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer".N. Engl. J. Med. 367 (19): 1783–91. doi:10.1056/NEJMoa1209124. PMC 5125250. PMID 23020162”. 
  16. ↑ a b c d e f g h i [Full Prescribing Information for Kadcyla ^ "Full Prescribing Information for Kadcyla" (PDF). Genentech. Retrieved 2012-02-23] 
  17. ↑ a b ^ [https://www.uptodate.com/contents/ado-trastuzumab-emtansine-drug-information/print?search=trastuzumab%20emtansine&topicRef=96203&source=see_link]. (Hozzáférés: 2019. június 3.)
  18. ↑ a b ^ BMA. Royal Pharmaceutical Society (2017) British National Formulary 74. Royal Pharmaceutical Society. Great Britain: BMJ Group and Pharmaceutical Press, 824. 
  19. ↑ „New data from Phase III EMILIA study showed Roche's trastuzumab emtansine (T-DM1) significantly improved survival of people with HER2-positive metastatic breast cancer” 
  20. ↑ a b „^ Pollack A "F.D.A. Approves a New Drug for Advanced Breast Cancer". The New York Times. Retrieved 22-02-2013” 
  21. ↑ „^ "FDA approves new treatment for late stage breast cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 2013-02-22. Retrieved 2013-02-22” 
  22. ↑ „^ Mark Barok, Minna Tanner, Katri Köninki, Jorma Isola, (28-July-2011). "Trastuzumab-DM1 is highly effective in preclinical models of HER2-positive gastric cancer". Cancer Letters 306, (2): 171-179.”. 
  23. ↑ „^ "Clinical trial number NCT01120184 for "A Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Plus Pertuzumab/Pertuzumab Placebo Versus Trastuzumab (Herceptin) Plus a Taxane in Patients With Metastatic Breast Cancer (MARIANNE)" at ClinicalTrials.gov. Retrieved 2013-02-23.” 
  24. ↑ „^ "Roche provides update on Phase III MARIANNE study in people with previously untreated advanced HER2-positive breast cancer" (PDF), 2014, retrieved 2015-01-16” 
  25. ↑ a b „^ (22-oct- 2015) "Roche's Kadcyla Fails Phase II/III Trial for Gastric Cancer". Genetic Engineering & Biotechnology News". Retrieved May 26, 20” 
  26. ↑ „^ Franklin, Joshua (24 Jul 2014). "Lonza profit boosted by drug production outsourcing". Reuters. Retrieved 28 Jul 2014.” 
  27. ↑ „25. ^ Triggle, Nick (8- August- 2014). "NHS says no to new breast cancer drug Kadcyla". BBC Health News. Retrieved 2014-08-08.” 
  28. ↑ a b „^ "Breast cancer drug Kadcyla to remain on NHS after manufacturer lowers price". Nov 2015” 
  29. ↑ „^ "Pressure grows on Roche to lower breast cancer drug price". Aug 2014”. [2021. június 9-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2019. június 3.) 
  30. ↑ a b „^ (10- January- 2015) "David Cameron's flagship Cancer Drugs Fund 'is a waste of NHS cash'". Guardian.. Retrieved 11 January 2015.”. 
  31. ↑ „^ (16-06-2018)"NHS U-turn sees breast cancer drug Kadcyla approved for use". NursingNotes. Retrieved 2017-06-16.”. [2019. június 3-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2019. június 3.) 
  32. ↑ a b [www.neak.gov.hu ^ [1]]. (Hozzáférés: 2019. június 3.)
  33. ↑ [^ [2] pénzügyi adatok]. (Hozzáférés: 2019. június 3.)[[3] halott link]]