Ռիվարոքսաբան

Ռիվարոքսաբան
Изображение химической структуры
Նույնացուցիչներ
CAS համար366789-02-8
PubChem CID9875401
DrugBankDB06228
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.210.589 Խմբագրել Վիքիդատայում

Ռիվարոքսաբան (կոդային անվանում BAY 59-7939), ներքին ընդունման հակամակարդիչ՝ Xa գործոնի ինհիբիտորների խմբից։ Մշակվել և արտադրվում է գերմանական Bayer դեղագործական ընկերության կողմից՝ «Xarelto» վաճառքային անվան տակ։

Ֆարմակոդինամիկա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արյան մակարդման X գործոնը (Ստյուարտ–Պրաուերի գործոն) կենտրոնական դեր է խաղում մակարդման կասկադում, քանի որ ակտիվանում է ինչպես արտաքին, այնպես էլ ներքին ճանապարհով։ Ակտիվանալով, X գործոնը ոչ ֆերմենտային կոֆակտոր Va և Ca2+ հետ թրոմբոցիտների կամ էնդոթելի մակերեսին ձևավորում է պրոթրոմբինային կոմպլեքս, որն իր հերթին կատալիզում է պրոթրոմբինից թրոմբինի առաջացման պրոցեսը։ Թրոմբինն ակտիվացնում է լուծվող ֆիբրինոգենի պոլիմերիզացիան, հանգեցնելով ֆիբրինային մակարդուկի (թրոմբ) ձևավորման։

Ռիվարոքսաբանի ազդեցության մեխանիզմի հիմքում ընկած է բարձր ընտրողականությամբ արյան մակարդման Xa գործոնի ընկճումը, ինչը թույլ է տալիս միաժամանակ արգելակել մակարդման ինչպես արտաքին, այպես էլ ներքին ուղիները և կանգնեցնել թրոմբագոյացման պրոցեսը։

Բժշկական կիրառում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ոչ փականային նախասրտերի շողացում ունեցող անհատների մոտ դեղամիջոցը նույնքան էֆեկտիվ է, որքան վարֆարինը՝ ոչ հեմոռագիկ կաթվածների և թրոմբոէմբոլիայի կանխարգելման հարցում[1]։ Ռիվարոքսաբանի կիրառումը կապված է ուժեղ և մահացու արյունահոսության ռիսկի իջեցման հետ, քան վարֆարինը։ Չնայած ռիվարոքսաբանը կապված է ստամոքս աղիքային ուղում արյունահոսության ավելի բարձր հանդիպման հաճախականության հետ[2]։

2012 թվականի հուլիսին բրիտանական առողջապահության և բժշկության ազգային համալսարանը խորհուրդ տվեց ռիվարոքսաբանը՝ երակային թրոմբոէմբոլիայի կանխարգելման և բուժման համար[3]։

Կոմնակի ազդեցություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առավել լուրջ կոմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է, ներառյալ ծանր ներքին արյունահոսությունը[4][5][6]։ Ռիվարոքսաբանի կիրառումը կապված է ուժեղ և մահացու արյունահոսության ռիսկի իջեցման հետ, քան վարֆարինը։ Չնայած ռիվարոքսաբանը կապված է ստամոքս աղիքային ուղում արյունահոսության ավելի բարձր հանդիպման հաճախականության հետ։ Ներկայումս ռիվարոքսաբանի հակաթույն գոյություն չունի (ի տարբերություն վարֆարինի, որի ազդեցությունը կարող է հետ զարգանալ վիտամին K-ի և պրոթրոմբինային կոմպլեքսային կոնցենտրատի օգնությամբ), դա նշանակում է, որ լուրջ արյունահոսությունը կարող է դժվար վերահսկվել։

2014 թվականի հոկտեմբերին, Portola pharmaceuticals–ը վերջացրել է Andexanet alfa–ի I և II կլինիկական փորձերը՝ որպես Xa գործոնի ինհիբիտորների հակաթույն, մի քանի կոմնակի ազդեցություններով և սկսել է III փուլը[7][8]։ Andexanet alfa–ն՝ որպես Xa գործոնի ինհիբիտորների հակաթույն, հաստատվել է 2018 թվականին ԱՄՆ–ում[9]

2015 թվականին հետ մարքեթինգային հետազոտությունը բացահայտեց լյարդի նկատմամբ տոքսիկություն, և ցույց տվեց ռիսկի գնահատման համար հետագա հետազոտման անհրաժեշտությունը[10][11]։ Դեղամիջոցը հակացուցված է լյարդի լուրջ հիվանդություններ և տերմինալ փուլում երիկամային հիվանդություն ունեցող անձանց, որոնց ժամանակ հետազոտություն չի կատարվել։

Ռիվարոքսաբանը անհատական փաթեթավորման մեջ ունի նախազգուշացում այն մասին, որ դեղամիջոցն ընդունող անձինք չպետք է դադարեցնեն վերջինիս ընդունումը մինչև բժշկի հետ խորհրդակցելը, քանի որ այն կարող է մեծացնել կաթվածի ռիսկը[12]։

2015 թվականին ռիվառոքսաբանի հետ կապված գրանցվել են առավել լուրջ բարդություններ՝ FDA–ի կողմից հսկվող դեղամիջոցներից[13]։

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռիվարոքսաբանն ընկճում է ազատ Ха և պրոթոմբինազի կոմպլեքսի հետ կապված Ха գործոնը[14]։ Այն Ха գործոնի բարձր ընտրողական և ուղակի ընկճող է, ներքին ընդունման կենսամատչելիությամբ և արագ ազդեցությամբ։ Ха գործոնի ընկճումը կանխում է արյան մակարդման արտաքին և ներքին ուղիները, կանխելով թրոմբինի ձևավորումը և թրոմբների զարգացումը։ Ռիվարոքսբանաը չի ընկճում թրոմբինին (մակարդման II ակտիվացված գործոն) և ոչ մի ազդեցություն չի ցուցաբերում թրոմբոցիտների վրա։ Դա թույլ է տալիս հակամակարդիչ բուժման ժամանակ հեշտությամբ կարգավորել դեղափաչը և հետևել մակարդումը, ինչպես նաև խուսափել սննդի մեջ սահմանափակումներից[15]։

Ոչ ֆրակցիան հեպարինը, ցածրամոլեկուլյար հեպարինը և ֆոնդապարինուկսը նույնպես ընկճում են Ха գործենի ակտիվությունը, բայց անուղակիորեն՝ կապվելով շրջանառող հակաթրոմբինի (АТ III) հետ։ Ուշագրավ է, որ ներքին ընդունման ակտիվ վարֆարինը, ացեկումարոլը հանդիսանում է վիտամին K-ի անտագոնիստ, նվազեցնում է մակարդման գորոծոնների քանակը, ներառյալ X գործոնը[16]։ Ռիվարոքսաբանը հիվանդների լայն շրջանակի մոտ ունի կանխատեսելի ֆարմակոկինետիկա (տարիք, սեռ, քաշ, ռասա) և ունի գծային թեք դեղաչափ կախյալ ազդեցություն՝ դեղաչափի ութնապատիկ դիապազոնում(5-40 մգ)[17]։

Քիմիա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քիմիական կառուցվածք․ լինեզոլիդ (վերևում) և ռիվարոքսաբան (ներքևում)։ Ընդհանուր կառուցվածքը ներկայացված է կապույտ տեսքով։

Ռիվարոքսաբանն ունի ապշեցնող կառուցվածքաին նմանություն լինեզոլիդ հակաբիոտիկի հետ․ երկու դեղամիջոցն էլ ունեն նուйն օքսազոլիդինոն ածանցված հիմնական կառուցվածք։ Համապատասխանաբար, ռիվարոքսաբանն ուսումնասիրվել է հնարավոր հակամանրային ակտիվության և միտոքոնդրիալ տոքսիկության համար, որը հանդիսանում է լինեզոլիդի երկարատև կիրռաման հայտնի բարդություն։ Հետազոտություններտ ցույց են տվել, որ ոչ ռիվարոքսաբանը, ոչ էլ նրա մետաբոլիտները չունեն հակամանրէային ազդեցություն ընդդեմ գրամ դրական բակտերիաների։ Ինչ վերաբերվում է միտոքոնդրիալ տոքսիկությանը, ապա, մինչև 2008 թվականը հրապարակված In vitro հետազոտությամբ, հայտնաբերված ռիսկը եղել է ցածր[18]։

Հակաթույն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռիվարոքսաբանի սպեցիֆիկ հակաթույնը հանդիսանում է Andexxa դեղամիջոցը (ռեկոմբինացված ինակտիվացված Xa գործոն)

Հասարակություն և մշակույթ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկոնոմիակ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռիվարոքսաբանի կիրառվում է 70 անգամ ավելի հաճախ, քան վարֆարինը՝ համաձայն ԱՄՆ–ում դեղատների հետ աշխատանքի խոշորագույն ընկերության՝ Express Scripts Holding Co տվյալների[15]։ 2016 թվականին Բայերը պնդում էր, որ դեղամիջոցը լիցենզավորվել է 130 երկրներում և ավելի քան 23 միլիոն մարդ ստացել է բուժում[19]։

Հաստատում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2008 թվականի սեպտեմբերին, Կանադայի առողջապահության նախարարությունը տվեց ռիվարոքսաբանի գրանցման հավաստագիր՝ երակային թրոմբեէմբոլիայի կանխարգելաման համար այն անձանց մոտ, ովքեր անցել են կոնքազդրային հոդի փոխարինում կամ ծնկան հոդի լրիվ էնդոպրոթեզավորում[20]։ Այդ նույն ամսում Եվրոպական կոմիսիան նույնպես տվեց ռիվարոքսաբանի գրանցման հավաստագիր՝ մեծահասկաների մոտ երակային թրոմբոէմբոլիայի կանխարգելման, ովքեր անցել են կոնքազդրայի և ծնկան հոդի պլանային վիրահատություն[21]։

2011 թվականի հուլիսի 1–ի տվյալներով, FDA–ը ընդունել է ռիվարոքսաբանը՝ խորանիստ երակների թրոմբոզի կանխարգելաման համար (ԽԵԹ), որը, այն անձանց շնջանում, ովքեր անցել են կոնքազդրային հոդի փոխարինում կամ ծնկան հոդի լրիվ էնդոպրոթեզավորում, կարող է հանգեցնել թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիայի (ԹԶԹԷ) առաջացման[22]։

2011 թվականի նոյեմների 4–ին ԱՄՆ—ում FDA–ը ընդունեց ռիվարոքսաբանը՝ նախասրտերի ոչ փականային շողացում ունեցող անձանց մոտ կաթվածի կանխարգելման համար[23]

Հետազոտություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դյուկի համալսարանի բժշկական դպրոցի հետազոտողները մեղադրվեցին կլինիկական տվյալները թաքցնելու մեջ, որը օգտագործվում էր ռիվարոքսաբանի գնահատման համար[24]։ Նրանք անցկացրեցին ռիվարոքսաբանի կլինիկական հետազոտություն ROCKET AF[25]։ 2011 թվականին հրապարակվեց կլինիկական հետազոտություն, Նոր Անգլիա ամսագրում[26], որը գլխավորում էր Ռոբերտ Կալիֆին(FDA ներկայացուցիչ[26][27]) և պարզվեց, որ ռիվառոքսբանն ավելի էֆեկտիվ է, քան վարֆարինը՝ նախասրտերի շողացում ունեցող անձանց մոտ իշեմիկ կաթվածի հավանականության իջեցման հարցում[26]։ Հետազոտության հավաստիությունը դրվեց հարցի տակ 2014 թվականին, երբ Bayer և Ջոնսոն և Ջոնսոն դեղագործական ընկերությունները հաստատեցին, որ INRatio արյան ցուցանիշի մոնիտորինգը չի գործում պատշաճ կերպով[24][25]։ Դյուկի համալսարանի բժշկական դպրոցի հետագա անալիզները, 2016 թվականի փետրվարին հրապարակված, պարզեցին, ոչ այն էական ազդեցություն չի ունեցել փորձի էֆեկտիվության և անվտանգության վրա[28]։

Տես նաև

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ Gómez-Outes, A; Terleira-Fernández, AI; Calvo-Rojas, G; Suárez-Gea, ML; Vargas-Castrillón, E (2013). «Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups». Thrombosis. 2013: 640723. doi:10.1155/2013/640723. PMC 3885278. PMID 24455237.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  2. ↑ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (2015 թ․ մարտ). «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915.
  3. ↑ NICE guidance TA261 NICE guidance TA261. National Institute for Health and Clinical Excellence, July 2012
  4. ↑ «Medication Guide--Xarelto» (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Վերցված է 2014 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.
  5. ↑ «Xarelto Side Effects». WebMD. Վերցված է 2014 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.
  6. ↑ «Xarelto Side Effects Center». RxList. Վերցված է 2014 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.
  7. ↑ Schroeder, C. «Possible Antidote Could Help Blood Thinner Patients In Bleeding Emergencies». DrugNews. Վերցված է 2015 թ․ օգոստոսի 20-ին.
  8. ↑ Mo Y, Yam FK (2015 թ․ փետրվար). «Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants». Pharmacotherapy. 35 (2): 198–207. doi:10.1002/phar.1532. PMID 25644580.
  9. ↑ «ANDEXXA package insert» (PDF).
  10. ↑ Raschi, Emanuel; Poluzzi, Elisabetta; Koci, Ariola; Salvo, Francesco; Pariente, Antoine; Biselli, Maurizio; Moretti, Ugo; Moore, Nicholas; De Ponti, Fabrizio (2015 թ․ օգոստոսի 1). «Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system». British Journal of Clinical Pharmacology. 80 (2): 285–293. doi:10.1111/bcp.12611. ISSN 1365-2125. PMC 4541976. PMID 25689417.
  11. ↑ Russmann, Stefan; Niedrig, David F.; Budmiger, Mathias; Schmidt, Caroline; Stieger, Bruno; Hürlimann, Sandra; Kullak-Ublick, Gerd A. (2014 թ․ օգոստոսի 1). «Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury». Journal of Hepatology. 61 (2): 293–300. doi:10.1016/j.jhep.2014.03.026. ISSN 1600-0641. PMID 24681117.
  12. ↑ «XARELTO (rivaroxaban) label» (PDF). U.S. Food and Drug Association.
  13. ↑ Schroeder, C. «ISMP Ranks Xarelto Most Dangerous Drug in the United States». DrugNews. DrugNews. Վերցված է 2016 թ․ օգոստոսի 10-ին.
  14. ↑ Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, և այլք: (2005 թ․ սեպտեմբեր). «Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor». Journal of Medicinal Chemistry. 48 (19): 5900–8. doi:10.1021/jm050101d. PMID 16161994.
  15. ↑ 15,0 15,1 Bill Berkrot (2015 թ․ դեկտեմբերի 23). «New blood thinner 'antidote' to help doctors move past warfarin». Reuters.
  16. ↑ Turpie AG (January 2008). «New oral anticoagulants in atrial fibrillation». European Heart Journal. 29 (2): 155–65. doi:10.1093/eurheartj/ehm575. PMID 18096568.
  17. ↑ Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, և այլք: (November 2006). «A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement». Circulation. 114 (22): 2374–81. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. PMID 17116766.
  18. ↑ European Medicines Agency (2008). «CHP Assessment Report for Xarelto (EMEA/543519/2008)» (PDF). Վերցված է 2009 թ․ հունիսի 11-ին.(չաշխատող հղում)
  19. ↑ «Bayer comments on article in The British Medical Journal (BMJ) regarding Xarelto» (PDF). Bayer AG Communications, Government Relations & Corporate Brand. 2016 թ․ սեպտեմբերի 29. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2017 թ․ հունվարի 31-ին. Վերցված է 2019 թ․ ապրիլի 18-ին.
  20. ↑ «Bayer's Xarelto Approved in Canada» (Press release). Bayer. 2008 թ․ սեպտեմբերի 16. Վերցված է 2010 թ․ հունվարի 31-ին.
  21. ↑ «Bayer's Novel Anticoagulant Xarelto now also approved in the EU» (Press release). Bayer. 2008 թ․ փետրվարի 10. Արխիվացված է օրիգինալից 2008 թ․ հոկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2010 թ․ հունվարի 31-ին.
  22. ↑ «FDA Approves XARELTO® (rivaroxaban tablets) to Help Prevent Deep Vein Thrombosis in Patients Undergoing Knee or Hip Replacement Surgery» (Press release). Janssen Pharmaceutica. 2011 թ․ հուլիսի 1. Վերցված է 2011 թ․ հուլիսի 1-ին. {{cite press release}}: |archive-url= requires |archive-date= (օգնություն)
  23. ↑ «FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm». U.S. Food and Drug Association. 2011 թ․ նոյեմբերի 4. Վերցված է 2016 թ․ ապրիլի 27-ին.
  24. ↑ 24,0 24,1 Thomas, Katie. «Document Claims Drug Makers Deceived a Top Medical Journal». The New York Times. The New York Times. Վերցված է 2016 թ․ մայիսի 3-ին.
  25. ↑ 25,0 25,1 Patel, Vir. «Duke clinical trial under scrutiny in drug case». The Chronicle. Duke Student Publishing Company.
  26. ↑ 26,0 26,1 26,2 «Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation». The New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society.
  27. ↑ «Meet Robert M. Califf, M.D., Commissioner of Food and Drugs». U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration. Վերցված է 2016 թ․ մայիսի 3-ին.
  28. ↑ «Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial». The New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 2016 թ․ փետրվարի 3.

Արտաքին հղումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]