Քոուլի Պատվաստանյութ

Քոուլիիի տոքսինները (նաև՝ Քոուլիի տոքսին, Քոուլիի պատվաստանյութ, Քոուլիի պատվաստանյութ, Քոուլիի հեղուկ կամ խառը բակտերիալ պատվաստանյութ) Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ և Սերատիա մարեսենս տեսակների սպանված բակտերիաներից ֆիլտրացված տոքսիններ պարունակող խառնուրդ է, անվանված ուռուցքաբան-վիրաբույժ Ուիլյամ Քոուլիիի պատվին, ով մշակել է խառնուրդը 19-րդ դարի վերջին՝ քաղցկեղի բուժման համար^[1][2][3]:

Դեղի գործողության մեխանիզմը լիովին հասկանալի չէր տասնիններորդ դարի վերջին և քսաներորդ դարի սկզբին, բայց այն դարձավ ժամանակակից քաղցկեղի իմունոթերապիայի նախորդը^[4]։

Չկա որևէ ապացույց, որ Քոուլիի տոքսինները որևէ արդյունավետություն ունեն քաղցկեղի բուժման մեջ, կամ որ դրանց օգտագործումը կարող է լուրջ վնաս հասցնել^[5]:

Արդյունավետություն

Ըստ Cancer Research UK-ի, առկա գիտական ապացույցները ներկայումս չեն հաստատում այն պնդումները, որ Քոուլիի տոքսինները կարող են բուժել կամ կանխել քաղցկեղը․ քաղցկեղով տառապող մարդիկ, ովքեր Քոուլիի տոքսիններ են ընդունում քաղցկեղի ավանդական բուժման հետ մեկտեղ կամ դրանք օգտագործում են որպես այդ բուժման փոխարինող, վտանգում են լուրջ վնաս հասցնել իրենց առողջությանը^[5]։

Պատմություն

Քաղցկեղի բուժման համար բակտերիալ իմունոթերապիան օգտագործվել է պատմության ընթացքում։ Ամենավաղ դեպքերը սկիզբ են առել հին ժամանակաշրջանում՝ եգիպտացի բժիշկ Իմհոթեպը ուռուցքները բուժել է թրթուրներով՝ վարակի զարգացումը հեշտացնելու և ուռուցքների աճի հետընթաց առաջացնելու համար:18-րդ և 19-րդ դարերում ուռուցքի կանխամտածված վարակումը ստանդարտ բուժում էր, դրա ընթացքում վիրաբուժական վերքերը բաց էին մնում՝ վարակի զարգացմանը նպաստելու համար: Բժիշկները հայտնել են քաղցկեղի հաջող բուժման մասին՝ ուռուցքը վարակելու մեթոդով։ ֆրանսիացի բժիշկ Դյուսոսուան կրծքագեղձի խոցային քաղցկեղը ծածկել է գանգրենոզ սեկրեցներով ներծծված հյուսվածքով, ինչը հանգեցրել է ուռուցքի անհետացմանը: Վարակի և քաղցկեղի հետընթացի միջև հարաբերությունների դիտարկումները սկսվում են առնվազն 18-րդ դարից^{[6][7][8][9][10][11][12][13]}:

Քոուլիին սկսեց իր հետազոտությունը իր առաջին հիվանդներից մեկի՝ Էլիզաբեթ Դաշիլի սարկոմայից մահից հետո: Դաշիլը Ջոն Ռոքֆելլեր Կրտսերի մանկության մտերիմ ընկերն էր, ով հետագայում նշեց, որ Դաշիլի մահը առաջին դրդող պատճառն էր ֆինանսավորել քաղցկեղի հետազոտությունը^[14]:

Այս դեպքից հիասթափված՝ Քոուլիին հետագա ուսումնասիրություններում հայտարարեց վարակի և քաղցկեղի հետընթացի միջև ակնհայտ կապի ապացույցների մասին, որոնք նա հրապարակեց 1891 թվականին:1893 թվականին նա սկսեց համատեղել Պիոգենիկ ստրեպտոկոկը և Սերատիա մարեսենս՝ հիմնվելով գ.հ. Ռոջերի հետազոտության արդյունքների վրա, նշելով, որ այս համադրությունը հանգեցրել է ավելի մեծ վիրուսայնության: 1893 թվականին նա սկսեց համատեղել Պիոգենիկ ստրեպտոկոկը և Սերատիա մարեսենս ՝ հիմնվելով Գ․ Հ․ Ռոջերի հետազոտության արդյունքների վրա, որը ցույց է տալիս, որ այս համադրությունը հանգեցրել է վիրուսայնության ավելի մեծ չափի^[15][16]։

Քոուլիին հրապարակեց իր աշխատանքի արդյունքները մի շարք կլինիկական դեպքերի տեսքով, ինչը դժվարացնում է դրանց հուսալի մեկնաբանությունը: Քաղցկեղի ամերիկյան ընկերության խոսքով․ ավելի շատ հետազոտություններ կպահանջվեն պարզելու, ինչ օգուտ կարող է բերել այս թերապիան քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց համար^[17]:

Քոուլիի տոքսինները օգտագործվել են տարբեր քաղցկեղների դեմ 1893 թվականից մինչև 1963 թվականը։  Դեղամիջոցի օգտագործման առաջին տասնամյակի ընթացքում այն փոխարինվեց սպանված բակտերիաների չզտված խառնուրդից ճենապակյա ֆիլտրի խառնուրդով, ինչը նվազեցրեց կողմնակի ազդեցությունների մակարդակը։ է923 թվականից ի վեր Parke-Davis-ը Միացյալ Նահանգներում Քոուլիի տոքսինների միակ առևտրային աղբյուրն էր: Ստեֆան Հոլը բացատրում է, որ տարբերակները, որոնք ինքը օգտագործել է հարմարեցված են եղել Քոուլիին, թեև պատրաստման բանաձևը երբեք ստանդարտացված չի եղել^[4][18][19]:

Թալիդոմիդի շուրջ բանավեճի ալիքի և Քեֆավեր Հարիսի 1962 թվականի փոփոխության ֆոնին, սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը (FDA) Քոուլիի տոքսիններին շնորհեց «նոր դեղամիջոց» կարգավիճակ՝ անօրինական դարձնելով դրանց նշանակումը կլինիկական փորձարկումներից դուրս: Այս որոշումից հետո եղել են մի քանի փոքր կլինիկական փորձարկումներ՝ խառը արդյունքներով^[20][21]:

Քոուլիի տոքսինները արտադրվել են նաև գերմանական փոքր Südmedica դեղագործական ընկերության կողմից և վաճառվել Vaccineurin ապրանքանիշի ներքո։ Այնուամենայնիվ, մինչև 1990 թվականը արտադրությունը դադարեցվել էր Գերմանիայի դեղերի և բժշկական սարքավորումների դաշնային ինստիտուտի կողմից կրկնակի հաստատման բացակայության պատճառով^[22][23]:

Հիմնավորում

Բազմաթիվ բացատրություններ են առաջարկվել այն մասին, թե ինչպես կարող են գործել Քոուլիի տոքսինները:

Մակրոֆագեր

Մակրոֆագերը, կամ գտնվում են «վերականգնման ռեժիմում»՝ նպաստելով քաղցկեղի աճին, կամ «պաշտպանության ռեժիմում»՝ ոչնչացնելով քաղցկեղը: Այնուամենայնիվ, մակրոֆագերը «պաշտպանության ռեժիմում» են միայն այն դեպքում, եթե կա ինչ-որ ճանաչված թշնամի: Քաղցկեղային հյուսվածքն ընկալվում է, ոչ որպես թշնամի, այլ որպես մարմնի նորմալ հյուսվածք։ Այս պատճառով անհրաժեշտ է ավելի մեծ քանակությամբ մակրոֆագեր մտցնել «պաշտպանության ռեժիմ»՝ իմիտացնելով վարակ: Վարակի իմիտացիան հանգեցնում է իրական ջերմության: Ի տարբերություն հիպերթերմիաի, իրական ջերմությունը նշանակում է ոչ միայն մարմնի տաքացում, այլև իմունային համակարգի ավելի բարձր ակտիվություն: Այսպիսով, ջերմությունը դիտվում է որպես անհրաժեշտ պայման Քոուլիի տոքսինների օգտագործմամբ թերապիայի հաջողության համար^[10][24][25]:

Ուռուցքի մեռուկացման գործոն և ինտերլեյկիններ

Ենթադրվում է, որ Քոուլիի տոքսինում պարունակվող կենսաբանորեն ակտիվ նյութերից մեկը լիպոպոլիսախարիդն է, որն առաջացնում է ջերմություն: Ենթադրվում է, որ լիպոպոլիսախարիդը բարձրացնում է լիմֆոցիտների ակտիվությունը և բարձրացնում ուռուցքի մեռուկացման գործոնի մակարդակը: Ըստ Վիրաբուժական ուռուցքաբանություն ամսագրի․ ենթադրվում է, որ ակտիվ նյութը interleukin-12-ն է, այլ ոչ թե ուռուցքի մեռուկացման գործոնը^[26]:

Ստրեպտոկինազ

Մեկ այլ վարկած պնդում է, որ ստրեպտոկինազը(արտադրվում է Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ տեսակի սպանված բակտերիաների կողմից՝ հիվանդի պլազմինոգենի հետ միասին) Քոուլիի տոքսինների ակտիվ գործակալ է: Այս վարկածը հաստատվում է այն փաստով, որ ստրեպտոկինազըի օգտագործումը կապված է թրոմբանգիիտի օբլիտերացման հաջող բուժման հետ^[27][28][29]:

Դենդրիտային բջիջներ

Քոուլիի հեղուկի ընդունմանը ի պատասխան դաժան ջերմությունը առաջացնում է բորբոքային գործոններ՝ ուղեկցող խթանիչ ակտիվությամբ, որոնք ակտիվացնում են հանգստի դենդրիտային բջիջները, ինչը հանգեցնում է աներգիկ T բջիջների ակտիվացմանը, իր հերթին սա հնարավոր է ձեռք բերել այլ գործընթացի միջոցով, որի ընթացքում քաղցկեղի բջիջների ֆիզիկական վնասը հանգեցնում է քաղցկեղի անտիգենների հանկարծակի մուտքին դենդրիտային բջիջներին^[10][24]:

Մատչելիություն

Coley Pharmaceutical Group մասնավոր կենսատեխնոլոգիական ընկերությունը կլինիկական փորձարկումները (գենետիկական հաջորդականությունների օգտագործմամբ) նպաստել են Քոուլիի տոքսինի արդյունավետությանը և վաճառվել են Պֆայզերին 2008 թվականի հունվարին: Վիսկոնսինի Վայսբրեն կլինիկան հայտնում է, որ 1972 թվականից ի վեր նրանք օգտագործում են Քոուլիի տոքսինը հիվանդների բուժման համար: Քոուլիի տոքսինները սովորաբար մատչելի չեն այնտեղ, որտեղ պահանջվում է թույլտվություն կամ լիցենզիա (մասնավորապես Միացյալ Նահանգներում և Գերմանիայում)^[30][31]:

Դեղերի Արտադրողները, ներառյալ Պֆայզեր-ը և Sanofi-ն, հետաքրքրված են Քոուլիի տոքսինների ժամանակակից տարբերակներով։ Պֆայզերը ձեռք է բերել Քոուլիի դեղագործական խումբը, որը հիմնադրվել է 1997 թվականին^[32][33]։

Գերմանիա

Գերմանիայում որոշ մասնագետ բժիշկներ հիվանդներին ներարկում են Քոուլիի տոքսիններ: Նրանք դա անում են դա օրինականորեն, քանի որ Գերմանիայում արտադրվում են չհաստատված դեղամիջոցներ, չնայած դրանք չեն կարող վաճառվել կամ բաժանվել անվճար: Բժիշկները կարող են դիմել հատուկ լաբորատորիաներ և իրենց ձեռքերով այնտեղ արտադրել Քոուլիի տոքսիններ։ Քոուլիի տոքսինները դեռ կարող են կիրառվել լիցենզավորված բժշկի կողմից, քանի որ Գերմանիայում կա Therapiefreiheit (թերապևտիկ ազատություն), ցանկացած թերապիա կիրառելու օրինական իրավունք, որը բժիշկը կհամարի համապատասխան իր բժշկական գիտելիքների ներքո: Օրինակ՝ 20-րդ դարի երկրորդ կեսին դոկտոր Ջոզեֆ Իսելսը քաղցկեղով հիվանդներին բուժելու համար օգտագործում էր ոչ ավանդական և հակասական բուժումներ, ներառյալ Քոուլիի տոքսինները^[34]:

Ուիլյամ Քոուլիի պատվաստանյութի Ճապոնական տարբերակ

Ուիլյամ Քոուլիի գաղափարը մեծ զարգացում է ստացել Ճապոնիայում, որտեղ ստեղծվել է ոչ պաթոգեն պատվաստանյութ՝ Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ։ 1961-1980 թվականներին ճապոնական հետազոտողների խմբերի կողմից արված հիմնական եզրակացությունները հետևյալն էին. Պիոգենիկ ստրեպտոկոկ կենդանի բակտերիաները շատ ավելի արդյունավետ են տարբեր տեսակի չարորակ ուռուցքների ռեգրեսիա առաջացնելու և մետաստազները կանխելու համար, քան ջերմային բուժմամբ սպանվածները: Ուղղակի հակաուռուցքային ակտիվությունը Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի եզակի հատկությունն է և չի հայտնաբերվել այլ գրամ-դրական և գրամ-բացասական բակտերիաների մոտ: Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի բարձր հակաքաղցկեղային ակտիվությունը բակտերիալ բջիջների առանձին բաղադրիչների արդյունք չէ և դրսևորվում է որպես բոլոր բաղադրիչների ընդհանուր կամ սիներգետիկ գործողություն: Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի առանձին բաղադրիչներն ունեն ավելի թույլ հակաուռուցքային հատկություններ: Հայտնաբերվել է Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի ոչ պաթոգեն շտամ, որն իր հակաքաղցկեղային ակտիվությամբ չի տարբերվում վիրուսային մայրական շտամից^[35][36]։

1975 թվականին երկարատև նախակլինիկական և կլինիկական փորձարկումներից հետո Ճապոնիայի առողջապահության նախարարությունը հաստատեց նոր դեղամիջոցի՝ OK-432 կամ Պիցիբանիլ օգտագործումը, որը բաղկացած էր su շտամի Պիոգենիկ ստրեպտոկոկի բջիջներից՝ ենթարկված հատուկ բուժման։ Մինչ օրս Պիցիբանիլը առավելագույն հաջողությամբ օգտագործվում է լիմֆանգիոմաների բուժման մեջ: Երեխաների մոտ մակրոկիստոզ լիմֆանգիոմաի հաջող բուժման հավանականությունը կազմում է մինչև 100%, մոնոկիստոզ տիպը՝ 90,9%, միկրոկիստոզայինը՝ 68% և քարանձավային՝ 10%: Հետևաբար, լիմֆանգիոմաների բուժման համար Պիցիբանիլը առաջարկվում է որպես առաջին կարգի բժշկություն։ 2003 թվականին հիմնադրվել է «Շուհեյ Օգիտայի անվան հիմնադրամը», որն օգնություն է ցուցաբերում ամբողջ աշխարհում լիմֆանգիոմայով հիվանդներին դեղամիջոց ձեռք բերելու հարցում^[37][38]։

Պիցիբանիլը, նաև օժանդակ է չարորակ գոյացությունների քիմիաթերապիա ժամանակ։ Պիցիբանիլը քիմիաթերապիայի հետ համատեղ երկարացնում է ստամոքսի քաղցկեղով հիվանդների և թոքերի քաղցկեղով հիվանդների կյանքի միջին տևողությունը, նվազեցնում է պլեվրալ էնֆուզիան և ասցիտները տասներկումատնյա աղիքի քաղցկեղով և թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ, ինչպես նաև պարանոցի և գլխի քաղցկեղի, վահանագեղձի քաղցկեղի դեպքում, որոնք դիմացկուն են այլ տեսակի դեղամիջոցների նկատմամբ: Պիցիբանիլով բուժման կողմնակի ազդեցությունները կարող են լինել՝ ջերմաստիճանը, ցավը, այտուցը և կարմրությունը, լեյկոցիտոզը և թրոմբոցիտոզը:

Այս պատվաստանյութը ունի բարդ հակաուռուցքային գործողության մեխանիզմ։ Գործելով ուղղակիորեն, արգելակում է ՌՆԹ-ի սինթեզը և ուռուցքային բջիջների բազմացման ակտիվությունը։ Պատվաստանյութը գործում է ուռուցքի վրա անուղղակիորեն՝ մարմնում առաջացնելով ցիտոկինների կասկադներ: Հայտնաբերվել են ցիտոկիններ, ինչպիսիք են ինտերլեյկին 8-ը, գրանուլոցիտային-գաղութ խթանող գործոնը և գրանուլոցիտային-մակրոֆագ-գաղութ խթանող գործոնը, որոնք առաջացնում են կարմիր ոսկրածուծի արյունաստեղծ բջիջների ակտիվացում, ինչը հանգեցնում է լեյկոցիտների և թրոմբոցիտների քանակի ավելացմանը: Այս նույն մեխանիզմը պատասխանատու է Պիցիբանիլի ռադիոպրոտեկտիվ ազդեցության և լյարդի վերականգնման խթանման համար: Մի խումբ ցիտոկիններ (ինտերլեյկին 2, ինտերլեյկին 12, ինտերլեյկին 18, գամմա-ինտերֆերոն) գործում են իմունային համակարգի բջիջների վրա՝ արագացնելով դենդրիտային բջիջների հասունացումը, ավելացնելով բնական ակտիվություն: Որոշ ցիտոկիններ (ուռուցքի նեկրոզի գործոն, պերֆորին և գամմա ինտերֆերոն) գործում են անմիջապես ուռուցքային բջիջների վրա՝ առաջացնելով ապոպտոզ կամ արգելակելով դրանց գործունեությունը^[39][40][41]։

Մասնագիտական քաղաքականություն

Iowa Orthopedic Journal-ում հրապարակված հոդվածի համաձայն, բժշկական հաստատությունը դեմ է արտահայտվել Քոուլիի տոքսիններին, չնայած արդյունավետության մասին հաղորդումներին, բայց նրա խոսքերը վստահելի չէին:Հոլը մանրամասնորեն ուսումնասիրում է այս հարցը և բացատրում, որ Քոուլիի աշխատանքի այն ասպեկտները, որոնք գիտականորեն լավ չեն ուսումնասիրվել՝ շեշտը դնելով առանձին դեպքերի վրա, տոքսինների պատրաստման ստանդարտացված բանաձևի բացակայությունը, մեթոդաբանորեն խիստ կլինիկական փորձարկումների բացակայությունը և (համապատասխանաբար) վատ վերարտադրելիության խնդիրը, հանգեցրել են նրան, որ շատ գիտնականներ մերժել են Քոուլիի տոքսինների ցանկացած օգտագործումը որպես պարզ անհեթեթություն: Տոքսինները երբեք չեն դարձել անվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոց, և այսօր դրանց օգտագործումը որպես այլընտրանքային բժշկություն ակնհայտորեն անիրագործելի է նույն պատճառով, ինչ մալարիայի թերապիան որպես այլընտրանքային բժշկություն՝ հաշվի առնելով այն, ինչ մարդկությունն այժմ գիտի մոլեկուլային կենսաբանության (հայտնի չէր, այս փորձերի ժամանակ): Եթե իմունային պաշտպանության կամ իմունոմոդուլյացիայի որոշակի տեսակներ կարող են առաջացնել ցանկալի իմունոթերապիայի էֆեկտներ, այս կոպիտ ազդեցության մեթոդները բավականաչափ հատուկ չեն (բավականաչափ նպատակային չեն), չափազանց շատ վնաս են պատճառում և բավականաչափ հետևողականորեն չեն աշխատում հիվանդների մեծամասնության համար, քանի որ կախված են մոլեկուլային գործոններից, որոնք ընդհանրապես չեն հասկացվել բուժման մշակման մեջ և որոնք գործում են նույնիսկ այսօր՝ իմունոթերապիայի մշակողները դեռ հեշտությամբ չեն զբաղվում այդ խնդիրներով^[4][42]:

Ծանոթագրություններ

1. Thotathil Z, Jameson MB (2007). «Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment». Expert Opinion on Investigational Drugs. 16 (9): 1391–403. doi:10.1517/13543784.16.9.1391. PMID 17714025. S2CID 33668239.
2. Taniguchi Y, Nishizawa T, Kouhchi C, և այլք: (2006). «Identification and characterization of lipopolysaccharide in acetic acid bacteria». Anticancer Res. 26 (6A): 3997–4002. PMID 17195448.
3. [[iarchive:surgeryp00pick/page/179|]] Pick, Thomas Pickering, "Surgery," Longmans, Green and Company, 1899, Pages 250–251. Retrieved August 3, 2010.
4. Hall, Stephen K. (1997). A commotion in the blood: life, death, and the immune system. New York: Henry Holt. ISBN 0-8050-5841-9.
5. «What is Coley's toxins treatment for cancer?». Cancer Research UK. 22 August 2012. Արխիվացված է օրիգինալից 17 December 2019-ին.
6. Cann; և այլք: (2003). «Dr William Coley and tumour regression: A place in history or in the future». Postgraduate Medical Journal.
7. Kucerova P, Cervinkova M (2016). «Spontaneous regression of tumour and the role of microbial infection – possibilities for cancer treatment». Anticancer Drugs. 27 (4): 269–77. doi:10.1097/CAD.0000000000000337. PMC 4777220. PMID 26813865.
8. Jessy T (2011). «Immunity over inability: The spontaneous regression of cancer». J Nat Sci Biol Med. 2 (1): 43–9. doi:10.4103/0976-9668.82318. PMC 3312698. PMID 22470233.
9. Kienle GS (2012). «Fever in Cancer Treatment: Coley's Therapy and Epidemiologic Observations». Glob Adv Health Med. 1 (1): 92–100. doi:10.7453/gahmj.2012.1.1.016. PMC 3833486. PMID 24278806.
10. Hobohm, U.: [1] Արխիվացված 2009-12-11 Wayback Machine Fever and cancer in perspective, Cancer Immunol Immunother 2001) 50: 391–396 10.1007/s002620100216
11. Kleef, Ralf; Hager, E. Dieter (2006-09-15). «Fever, Pyrogens and cancer». Landes Bioscience: Curie. Landes Bioscience. Վերցված է 2014-10-10-ին.
12. W. Busch. Einfluβ von Erysipel. Berliner Klin Wschr 1866. 3: 245–246.
13. Gresser I (1987). «A. Chekhov, M.D., and Coley's toxins». N. Engl. J. Med. 317 (7): 457. doi:10.1056/NEJM198708133170716. PMID 3302707.
14. «A Commotion in the Blood». The New York Times. Վերցված է 2007-11-10-ին.
15. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199–200
16. Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573–580
17. «Coley Toxins». American Cancer Society. 1 November 2008. Արխիվացված է օրիգինալից 26 April 2015-ին. Վերցված է 14 April 2014-ին.
18. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of Erysipelas, with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893;105:487–511.
19. «Coley's Toxins Cancer Treatment». Վերցված է 2023-04-11-ին.
20. «Coley's Toxins – The First Century Townsend Letter for Doctors and Patients – Find Articles». Townsend Letter for Doctors and Patients. 2004. Վերցված է 2007-11-10-ին.
21. Germs As A Tumor Foe?(չաշխատող հղում), from the Los Angeles Times, published February 18, 2008. Accessed March 26, 2008.
22. Hess, J David. (1997). Can bacteria cause cancer?: alternative medicine confronts big science. New York: New York University Press. էջ 11. ISBN 0-8147-3562-2.
23. «History and Background». Վերցված է 2007-11-10-ին.
24. Hobohm, U.: [2] Արխիվացված 2009-12-11 Wayback Machine Fever therapy revisited, British Journal of Cancer (2005) 92, 421 – 425
25. Hoption Cann S, van Netten J, van Netten C (2003). «Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future». Postgrad Med J. 79 (938): 672–80. doi:10.1093/postgradmedj/79.938.672. PMC 1742910. PMID 14707241. link
26. Tsung K, Norton JA (2006). «Lessons from Coley's Toxin». Surgical Oncology. 15 (1): 25–8. doi:10.1016/j.suronc.2006.05.002. PMID 16814541.
27. Zacharski L, Sukhatme V (2005). «Coley's toxin revisited: immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer?». J Thromb Haemost. 3 (3): 424–7. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01110.x. PMID 15748226. S2CID 37089721.
28. Haux J (2001). «Infection and cancer». Lancet. 358 (9276): 155–6. doi:10.1016/S0140-6736(01)05369-7. PMID 11469250. S2CID 26865958.
29. Hussein EA, el Dorri A (1993). «Intra-arterial streptokinase as adjuvant therapy for complicated Buerger's disease: early trials». International Surgery. 78 (1): 54–8. PMID 8473086.
30. Borrell, Brendan (2008-02-18). «Cancer and the bacterial connection». The Los Angeles Times. Վերցված է 2008-02-17-ին.
31. «Waisbren Clinic – Home Page». Արխիվացված է օրիգինալից 2007-10-12-ին. Վերցված է 2007-11-10-ին.
32. New York Times: article on Pfizer and Coley Pharmaceutical Group, 5 October 2005
33. news-medical.net: Pfizer to acquire Coley Pharmaceutical Group, 19 November 2007
34. Göhring, E (1985). «Fiebertherapie bei Krebs vernachlässigt» (PDF). Ärztl. Praxis. 86: 3377. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2014-05-17-ին. Վերցված է 2014-05-16-ին.
35. Higuchi Y., Kigoshi S., Shoin S. Comparative experiments with hemolytic streptococcus and its anticancer preparations (OK-431 and OK-432) for their cytolytic activity // Jpn. J. Exp. Med. — 1980. — С. 7—12. Архивировано из первоисточника 3 նոյեմբերի 2014.
36. J. Journ. Pharmacol. Experimental anticancer studies. Part 14. Anticancer experiment with streptococcus hemolyticus in immunized animals // J. Journ. Pharmacol. — 1961. — С. 119—125. Архивировано из первоисточника 21 դեկտեմբերի 2016.
37. Luzzatto C., Midrio P., Tchaprassian Z., Guglielmi M. Sclerosing treatment of lymphangiomas with OK-432 // Arch. Dis. Child.. — 2000. — С. 316—318..
38. Okazaki T., Iwatani S., Yanai T., Kobayashi H., Kato Y., Marusasa T., Lane G.J., Yamataka A. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases // J. Pediatr. Surg.. — 2007. — С. 386—389.. Архивировано из первоисточника 25 հուլիսի 2015.
39. Nose M., Wang B., Istukaichi H., Yukawa O., Hayata I., Yamada T., Ohyama H. Rescue of lethally irradiated mice from hematopoietic death by pre-exposure to 0.5 Gy X rays without recovery from peripheral blood cell depletion and its modification by OK-432 // Radiat. Res.. — 2001. — С. 195—204. Архивировано из первоисточника 30 մայիսի 2016.
40. Olsnes C., Olofsson J., Aarstad H.J. MAPKs ERK and p38, but not JNK phosphorylation, modulate IL-6 and TNF-α secretion following OK-432 in vitro stimulation of purified human monocytes // Scand. J. Immunol.. — 2011. — С. 114—125. Архивировано из первоисточника 3 օգոստոսի 2017.
41. Olsnes C., Stavang H., Olofsson J., Aarstad H.J. TNF-alpha is secreted by monocytes in transit to become macrophages, but not by peripheral blood monocytes, following OK-432 (lyophilized S. pyogenes) stimulation // Scand. J. Immunol.. — 2007. — С. 684—693. Архивировано из первоисточника 4 նոյեմբերի 2014.
42. McCarthy, EF (2006). «The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas». The Iowa Orthopaedic Journal. 26: 154–8. PMC 1888599. PMID 16789469.