Իրինոտեկան

Իրինոտեկան
Изображение химической структуры
Քիմիական բանաձևC₃₃H₃₈N₄O₆
Մոլային զանգված9,7E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար97682-44-5
PubChem60838
EINECS համար691-567-9
SMILESCCC1=C2C=C(C=CC2=NC3=C1CN4C3=CC5=C(C4=O)COC(=O)C5(CC)O)OC(=O)N6CCC(CC6)N7CCCCC7
ЕС691-567-9
ChEBI54825
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Իրինոտեկան, վաճառքային անվանումը Կամպտոսար, դեղամիջոց, որը կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի և թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ[2]։ Հաստ աղու քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է միայնակ կամ ֆտորուրացիլի հետ[2]։ Թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է ցիսպլատինի հետ[2]։ Այն կիրառվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով[2]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են լուծը, փսխումը, ոսկրածուծի ընկճումը, մազաթափությունը, շնչառության դժվարացումը և տենդը[2]։ Այլ ծանր կողմնակի երևույթներից են թրոմբերի առաջացումը, հաստ աղու բորբոքումը և ալերգիկ ռեակցիաները[2]։ UGT1A1*28 գենի տվյալ ալելով հոմոզիգոտ անձինք ունենք կողմնակի երևույթների ավելի բարձր ռիսկ[2]։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին[2]։ Իրինոտեկանը տոպոիզոմերազայի ինհիբիտորների ընտանիքի դեղամիջոց է[3]։ Այն ընկճում է տոպոիզոմերազա 1-ը, որը բերում է ԴՆԹ-ի վնասման և բջջի մահվան[2]։

Իրինոտեկանը 1996թ-ին ԱՄՆ-ում հաստատվել է բժշկական կիրառման համար[2]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղերը[4]։ Միացյալ թագավորությունում այն հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց և NHS-ի համար արժե 114 ֆունտ 100 մգ-ի համար[3]։ Այն անջատվում է կամպտոտեցին կոչվող բնական նյութից, որը հայտնաբերվում է չինական դեկորատիվ բույս Կամպտոտեկա ակումինատայում[2][5]։

Բժշկական կիրառում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիմնականում կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի բուժման համար, առավել հաճախ այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցների հետ համակցված։ Դրանցից է FOLFIRI սխեման, որը ներառում է ներերակային 5-ֆտորուրացիլ, լեյկովորին և իրինոտեկան։ XELIRI սխեման ներառում է կապեցիտաբին և իրինոտեկան[6][7]։

Այն կարող է կիրառվել նաև ֆտորուրացիլի և ֆոլինաթթվի հետ միասին ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի սկզբնական բուժման ձախողման դեպքում[8]։

Կողմնակի երևույթներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ծանր լուծը և իմունային համակարգի ծայրահեղ ընկճումը[9]։

Լուծ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկան-ասոցացված լուծը կլինիկորեն ծանր է արտահայտվում, երբեմն բերելով ծանր ջրազրկման, որը պահանջում է հոսպիտալացում կամ ինտենսիվ թերապիայում բուժում։ Վերջինիս դեմ պայքարում են ագրեսիվ հակալուծային միջոցներով, ինչպիսիք են լոպերամիդը կամ կո-ֆենոտրոպ լուծի առաջին իսկ նշանների դեպքում։

Իմունաճնշում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը բացասական է ազդում իմուն համակարգի վրա։ Այն արտահայտվում է լեյկոցիտների արտահայտված նվազումով՝ հատկապես նեյտրոֆիլների հաշվին։ Հիվանդի մոտ կարող է դիտվել նեյտրոպենիայի շրջան (կլինիկորեն նշանակալի նեյտրոֆիլների նվազում արյան մեջ), ինչին ի պատասխան ոսկրածուծը ուժեղացնում է լեյկոցիտների արտադրությունը։

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կամպտոտեցինը, որը բուսական ծագման հակաքաղցկեղային նյութերի կառուցվածքային դասակարգման 4 տեսակներից մեկն է, ցիտոտոքսիկ ալկալոիդ է, որը կազմված է պիրոլային (3,4 β) խինոլինի խումբ պարունակող պենտացիկլիկ օղից՝ S կոնֆիգուրացիայով լակտոնի և կարբօքսիլատի ձևով[10]։ Իրինոտեկանը հիդրոլիզի հետևանքով վերածվում է ակտիվ ձև SN-38-ի, որը տոպոիզոմերազա I-ի ինհիբիտոր է։ Այնուհետև այն ինակտիվանում է գլուկուրոնիդացման ճանապարհով շնորհիվ ուրիդին դիֆոսֆատ գլուկուրոնոսիլտրանսֆերազ 1A1-ով (UGT1A1)։ Ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ով տոպոիզոմերազ I-ի ընկճումը բերում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և տրանսկրիպցիայի ընկճման[9]։

Իրինոտեկանի մոլեկուլային ազդեցությունը կայանում է տոպոիզոմերազ 1-ԴՆԹ կտրող կոմպլեքսի (գուանին +1 պարունակող հատված) կապումով[11]։ Իրինոտեկանի մոլեկուլը մտնում է տոպոիզոմերազա 1-ԴՆԹ կտրման հատվածի նուկլեոտիդների արանքում և ընկճում (ինակտիվացնում) է տոպոիզոմերազ 1-ին[11]։

Ֆարմակոգենոմիկա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը հատուկ ֆերմենտով վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ի, որն այնուհետև ինակտիվանում է UGT1A-ով գլյուկուրոնիդացման ճանապարհով։

*28-րդ տարբերակի պացիենտներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

UGT1A1 ֆերմենտի տարբերակներից մեկի TA7 դեպքում, որը կոչվում է նաև *28-րդ տարբերակ, հիվանդների մոտ ֆերմենտն էքսպրեսիայի է ենթարկվում ավելի քիչ և հաճախ ունենում են Ժիլբերտի համախտանիշ։ Քիմիաթերապիայի ժամանակ նրանք ենթարկվում են իրինոտեկանի ավելի մեծ դոզաների ազդեցությանը, քանի որ օրգանիզմը չի հասցնում համապատասխան կերպով ինակտիվացնել իրինոտեկանը։ Հետազոտություններում այս փաստն արտահայտվում է ծանր նեյտրոպենիայի և լուծի ավելի մեծ հաճախականությամբ[12]։

2004թ-ին կլինիկական հետազոտությունում հաստատվեց, որ *28-րդ տարբերակն ունի ավելի մեծ տոքսիկություն և մինչև քիմիաթերապիան գենետիկական թեստավորմամբ հնարավոր է կանխագուշակել դեղի տոքսիկությունը[12]։

2005թ-ին FDA-ը փոփոխություններ մտցրեց իրինոտեկանի ֆարմակոգենոմիկայի ուղեցույցներում, որտեղ նշվում էր, որ UGT1A1 գենի հոմոզիգոտ պոլիմորֆիզմով, ավելի կոնկրետ *28-րդ տարբերակով անձանց դեպքում պետք է կիրառվեն իրինոտեկանի ավելի ցածր դեղաչափեր[13]։ Իրինոտեկանը առաջին քիմիաթերապևտիկ դեղերից է, որը դոզավորումը կատարվում է ռեցիպիենտի գենոտիպից ելնելով[14]։

Հասարակություն և մշակույթ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաստատում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը FDA-ի կողմից արագացված հաստատման է ենթարկվել 1996թ-ին, իսկ վերջնական հաստատումը կատարվել է 1998թ-ին[15][16]։

Անվանումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի հայտնագործման ընթացքում անվանվել է CPT-11։

Դեղերի մշակում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանի լիպոսոմային ձևը վաճառվում է Օնիվիդ անվանումով, որն արտադրում է Merrimack Pharmaceuticals-ը, և 2015թ-ի հոկտեմբերին FDA-ի կողմից հաստատվել է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման համար[17]։ 2016թ-ի հոկտեմբերին Shire Plc-ի (այժմ Տակեդա) միջոցով հաստատվել է ԵՄ կողմից[18]։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ 1,0 1,1 irinotecan
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Irinotecan Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 22-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  3. ↑ 3,0 3,1 British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 624. ISBN 9780857111562.
  4. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  5. ↑ Heinrich, Michael; Barnes, Joanne; Gibbons, Simon; Williamson, Elizabeth M. (2012). Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy (անգլերեն). Elsevier Health Sciences. էջ 130. ISBN 0702052310.
  6. ↑ Guo, Y; Shi, M; Shen, X; Yang, C; Yang, L; Zhang, J (2014). «Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis». Clinical Colorectal Cancer. 13 (2): 110–8. doi:10.1016/j.clcc.2013.12.004. PMID 24461997.
  7. ↑ Kotaka, M; Xu, R; Muro, K; Park, Y. S.; Morita, S; Iwasa, S; Uetake, H; Nishina, T; Nozawa, H; Matsumoto, H; Yamazaki, K; Han, S. W.; Wang, W; Ahn, J. B.; Deng, Y; Cho, S. H.; Ba, Y; Lee, K. W.; Zhang, T; Satoh, T; Buyse, M. E.; Ryoo, B. Y.; Shen, L; Sakamoto, J; Kim, T. W. (2016). «Study protocol of the Asian XELIRI ProjecT (AXEPT): a multinational, randomized, non-inferiority, phase III trial of second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer, comparing the efficacy and safety of XELIRI with or without bevacizumab versus FOLFIRI with or without bevacizumab». Chinese Journal of Cancer. 35 (1): 102. doi:10.1186/s40880-016-0166-3. PMC 5178089. PMID 28007025.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  8. ↑ «Onivyde (irinotecan liposome injection), for intravenous use Initial U.S. Approval: 1996» (PDF). FDA. 2015. Վերցված է 2018 թ․ փետրվարի 13-ին.
  9. ↑ 9,0 9,1 «Onivyde: EPAR – Product Information» (PDF). European Medicines Agency. 2016 թ․ հոկտեմբերի 25. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 16-ին.
  10. ↑ «Nirmala, M. Joyce, A. Samundeeswari, and P. Deepa Sankar. 2011. "Natural Plant Resources in Anti-Cancer Therapy-A Review." Research in Plant Biology 1 (3): 1-14».
  11. ↑ 11,0 11,1 Pommier Y (2013). «Drugging topoisomerases: lessons and challenges». ACS Chem. Biol. 8 (1): 82–95. doi:10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID 23259582.
  12. ↑ 12,0 12,1 Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, և այլք: (April 2004). «Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan». J. Clin. Oncol. 22 (8): 1382–8. doi:10.1200/JCO.2004.07.173. PMID 15007088. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ ապրիլի 15-ին. Վերցված է 2020 թ․ հունվարի 27-ին.
  13. ↑ «Camptosar – irinotecan hydrochloride injection». April 2016. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ նոյեմբերի 18-ին.
  14. ↑ O'Dwyer PJ, Catalano RB (October 2006). «Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan: practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy». J. Clin. Oncol. 24 (28): 4534–8. doi:10.1200/JCO.2006.07.3031. PMID 17008691. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ ապրիլի 15-ին. Վերցված է 2020 թ․ հունվարի 27-ին.
  15. ↑ FDA Review Letter «Archived copy» (PDF). Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2012 թ․ հունվարի 30-ին. Վերցված է 2011 թ․ հուլիսի 26-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
  16. ↑ New York Times Article «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ մայիսի 31-ին. Վերցված է 2017 թ․ սեպտեմբերի 1-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
  17. ↑ News Release (2015 թ․ հոկտեմբերի 22). «FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer». FDA. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ հոկտեմբերի 24-ին.
  18. ↑ Shire’s leading Pancreatic Cancer drug is Back with a Bang. 2016 Արխիվացված 2016-11-07 Wayback Machine

Արտաքին հղումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]