Կլոֆազիմին

Կլոֆազիմին
Изображение химической структуры
Քիմիական բանաձևC₂₇H₂₂Cl₂N₄
Մոլային զանգված7,8E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար2030-63-9
PubChem2794
EINECS համար217-980-2
SMILESCC(C)N=C1C=C2C(=NC3=CC=CC=C3N2C4=CC=C(C=C4)Cl)C=C1NC5=CC=C(C=C5)Cl
ЕС217-980-2
ChEBI21159573
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կլոֆազիմին, վաճառվում է Լամպրեն բրենդի անվան տակ, բժշկության մեջ օգտագործվում է ռիֆամպիցինի և դապսոնի հետ՝ բոր հիվանդության բուժման նպատակով[2]։ Այն օգտագործվում է հատուկ մուլտիբակտերիալ (ՄԲ) և բորի հանգուցավոր էրիթեմայի ժամանակ[3]։ Չկան բավարար ապացույցներ, որպեսզի աջակցեն դրա կիրառումը այլ պայմաններում[2]։ Այն ներքին ընդունման դեղամիջոց է[2]։

Տարածված կողմնակի ազդեցություններ են ցավ որովայնում, լուծ, կարմրություն, չոր մաշկ և մաշկի գույնի փոփոխություն[2]։ Ինչպես նաև կարող է առաջացնել աղեստամոքսային ուղու պատերի ուռուցք, արյան մեջ շաքարի բարձրացում և արևի նկատմամբ զգայունություն[3]։ Պարզ չէ, արդյոք այն անվտանգ է օգտագործել հղիության ժամանակ[2]։ Կլոֆազիմինը ֆենազին է (օրգանական նյութ) և ենթադրվում է․ որ միջամտում է ԴՆԹ-ի աշխատանքին[2]։

1986 թվականից Միացյալ նահանգերում կլոֆազիմինը թույլատրվել է բժշկության մեջ օգտագործման[2]։ Այն ներառված է Համաշխարհային առողջապահության հիմնական դեղերի ցուցակում, որպես արդյունավետ և ապահով դեղամիջոց՝ առողջապահական համակարգում[4]։ Դեղորայքի արժեքը զարգացող երկրներում ամսական մոտավորապես 24 ԱՄՆ դոլար է[5]։ Ամերիկայի միացյալ նահանգներում այն առևտրային չէ, բայց կարելի է ստանալ Ամերիկյան առողջապահության և սոցիալական ապահովության նախարարությունից[2]։

Բժշկական կիրառում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆազիմինը հիմնականում կիրառվում է բորի բուժման նպատակով[2]։ Այլ կիրառումները ապացուցել են, որ այն չի եղել անվտանգ կամ արդյունավետ[2]։

Այն ուսումնասիրվել է նաև այլ հակաբակտերիալ դեղամիջոցների հետ, որպեսզի բուժեն Mycobacterium avium վարակը ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ով և Mycobacterium avium պարատյուբերկուլյոզով հիվանդ մարդկանց։ Կլոֆամիզինը նաև ունի հակաբորբոքային ազդեցություն, և տալիս են, որպեսզի կառավարեն բորի, հանգուցավոր էրիթեմայի ժամանակ տեղի ունեցող գործընթացները։ Այս դեղամիջոցը նշանակում են այն մարդկանց, որոնք չունեն տանելիություն դապսոնի նկատմամբ[6]։

Կողմնակի ազդեցություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆազիմինը հիվանդների 75-100%-ի մոտ այն ներկում է մաշկը վարդագույն պիգմենտացիայով, ինչպես նաև կենսաբանական այլ հեղուկներ ևս կարող են ներկվել։ Այս գունավորումները դարձելի են, սակայն կարող է պահանջվել ամիսներ կամ տարիներ դրանց վերացման համար։ Գոյություն ունեն ապացույցներ, որ հիվանդները կլոֆամիզին ընդունելուց հետո ունեցել են զարգացող դեպրեսիա, որը որոշ դեպքերում տարել է ինքնասպանության։ Ենթադրվում է, որ դեպրեսիան զարգացել է մաշկի քրոնիկ գույնի փոփոխության պատճառով[7]։

Իխտիոզի և մաշկի չորացման դեպքերում հայտնում են, որ պատճառների 8%-28%-ը այս դեղահաբն է, ինչպես նաև 1-5% բծերի և կարմրության պատճառ։

Հիվանդների 40-50%-ի մոտ զարգացել է աղեստամոքսային ուղու անտանելիություն։ Հազվադեպ, մարդիկ մահացել են աղիների անանցանելիությունից և արյունահոսությունից։

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆամիզինը աշխատում է բակտերիալ ԴՆԹ-ի գուանինին կապվելու սկզբունքով, այդ ձևով խափանելով ԴՆԹ-ի աշխատանքը և ճնշելով բակտերիայի տարածումը[8][9]։ Այն նաև մեծացնում է բակտերիայի ֆոսֆոլիպազ A2-ի ակտիվացմանը, որը հանգեցնում է լիզոֆոսֆոլիպիդների անջատմանը[8][9] և կուտակմանը, որը տոքսիկ է և ճնշում է բակտերիայի տարածմանը[10][11]։

Կլոֆազիմինը համարվում է նաև ֆունկցիոնալ ինհիբիտոր սֆինգոմիելինազ թթվի համար[12]։

Նյութափոխանակություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆազիմինը կյանքի կիսատրոհման պարբերությունը օրգանիզմում տևում է 70 օր։ Այն մարդիկ, ովքեր մահացել են կլոֆազիմին ընդունելու ժամանակահատվածում՝ դիահերձման ընթացքում աղիքային լորձաթացանթում, լյարդում, փայծաղում և ավշային հանգուցներում հայտնաբերել են բյուրեղանման ագրեգատներ[13]։

Պատմություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆազիմինը ի սկզբանե հայտնի է եղել որպես B663, որն առաջին անգամ սինթեզվել է 1954 թվականին Թրինիթի քոլեջի գիտնականների խմբի կողմից․ Դուբլին, Ֆրանկ Վինդեր, Ջ․Գ․ Բելթոն, Սթենլի ՄկԷլհիննի, Մ․Լ․ Ցոնալթի, Սին Օ'Սալլիվան և Դերմոտ Թոումի, Վինսենթ Բարրիի գլխավորությամբ։ Կլոֆազիմինը ի սկզբանե նախատեսված էր որպես հակատուբերկուլյոզային միջոց, սակայն դեղամիջոցը պարզվեց անարդյունավետ։ 1959 թվականին՝ Ի․Թ․ Չենգ անունով հետազոտող վերափոխեց նրա արդյունավետությունը բոր հիվանդության դեմ։ Նիգերիայում և այլ վայրերում 1960-ական թվականներին, կլինիկական հետազոտություններից հետո 1969 թվականին շվեյցարական դեղագիտական ընկերությունը սկսեց արտադրել դեղորայքը գրանցված պատենտավորված Լամպրեն անվան տակ։

1986 թվականի դեկտեմբերին Սննդի և Դեղորայքի Կառավարությունը Novartis-ին տվեց թույլտվություն Կլոֆազիմինի համար, այն որպես հազվադեպ հանդիպող հիվանդությունների դեղամիջոց համարելով[14]։

Հասարակություն և մշակույթ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոֆազիմինը վաճառվում է Լամպրեն անվան տակ՝ Novartis-ի կողմից։ Կլոֆազիմինի մոլեկուլների արտադրողներից մեկն է հանդիսանում Sangrose լաբորատորիան՝ տեղակայված Մավելիկարայում․ Հնդկաստան։

Հետազոտություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կենդանիների վրա հետազոտությունից անմիջապես հետո բացահայտվեց Կլոֆազիմինի իմունոդեպրեսիվ ազդեցությունը։ Սկզբում հայտնաբերվել են մակրոֆագներ `կլոֆազիմինի կողմից լիզոսոմալ մեմբրանի կայունացման շնորհիվ[15]։ Կլոֆազիմինը ցույց է տվել նաև նեյտրոֆիլի տեղափոխման դադարը[16]՝ չափաբաժնից կախված, լիմֆոցիտի ձևավորումը՝ հրահրված արյան պերիֆերալ մոնոնուկլեար բջիջների միտոգենով[17] և տեղադրված հավելյալ, նախապես մարմնից դուրս ձևավորված իմունային կոմպլեքներից[18]։ Կլոֆազիմինի մեղանիկական ուսումնասիրումը մարդկանց Т լիմֆոցիտային բջիջներում ցույց է տվել, որ այս դեղամիջոցը համարվում է Kv1.3 (KCNA3) ուղու արգելակիչ[19]։ Սա մատնանշում է, որ կլոֆազիմինը պոտենցիալ կերպով կկիրառվի ցրված սկլերոզի, ռևմատոիդ արթրիտի և 1-ին տիպի շաքարային դիաբետի բուժման նպատակով։ Քանի որ Kv1.3-ը բարձր ակտիվության հիշողության T լիմֆոցիտային բջիջներ են (TEM), ակտիվորեն ներգրավված են այս հիվանդությունների զարգացման մեջ[20], և Kv1.3-ի ակտիվությունը կարևոր է TEM -ի գրգռի և տարածման համար՝ T լիմֆոցիտներում կալցիումի ներհոսքի կարգավորման միջոցով[21]։ Մինչ Սննդի և Դեղորայքի Կառավարության հաստատումը որպես բորի հիվանդության դեղամիջոց՝ մի քանի կլինիկական հետազոտություններ են անց կացվել իմունոդեպրեսիվ ակտիվությունը գտնելու նպատակով։ Ինչպես հայտնում են սկզբում, այս արդյունավետ էր քրոնիկական կարմիր գայլախտի բուժման համար[22]։ Սակայն, ավելի ուշ այլ խումբ գտավ, որ այն անարդյունավետ է ցրված սկլերոզի, լուսազգայունության, կարմիր գայլախտի բուժման համար[23]։ Այնհուհետև հայտնեցին, որ կլոֆազիմինը ունիարդյունավետություն աուտոիմունային հիվանդությունների բուժման համար, ինչպես օրինակ փսորիազի[24], Miescher's granulomatous cheilitis-ի[25]։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ 1,0 1,1 clofazimine
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 «Clofazimine». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  3. ↑ 3,0 3,1 WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. էջ 132. ISBN 9789241547659. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  4. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  5. ↑ «Clofazimine». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված է օրիգինալից 2018-01-22-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  6. ↑ Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple
  7. ↑ Brown, Stoudemire (1998). Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications: Recognition and Management. American Psychiatric Pub. ISBN 9780880488686. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ մարտի 5-ին.
  8. ↑ 8,0 8,1 Arbiser JL, Moschella SL (Feb 1995). «Clofazimine: a review of its medical uses and mechanisms of action». J Am Acad Dermatol. 32 (2 Pt 1): 241–7. doi:10.1016/0190-9622(95)90134-5. PMID 7829710.
  9. ↑ 9,0 9,1 Morrison N. E.; Morley G. M. (1976). «The mode of action of clofazimine: DNA binding studies». Int. J. Lepr. 44: 133–135.
  10. ↑ Dennis, E. A. 1983. Phospholipases, p. 307-353. In P. D. Boyer (ed.), The enzymes, 3rd ed., vol. 16. Lipid enzymology. Academic Press, Inc., New York.
  11. ↑ Kagan V. E. (1989). «Tocopherol stabilizes membrane against phospholipase A, free fatty acids and lysophospholipids». Ann. N.Y. Acad. Sci. 570: 121–135. doi:10.1111/j.1749-6632.1989.tb14913.x. PMID 2698101.
  12. ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). «Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase». PLOS ONE. 6 (8): e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852. PMC 3166082. PMID 21909365.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  13. ↑ Baik, J.; Rosania, G. R. (2011 թ․ հուլիսի 29). «Molecular Imaging of Intracellular Drug–Membrane Aggregate Formation». Molecular Pharmaceutics. 8 (5): 1742–1749. doi:10.1021/mp200101b. PMC 3185106. PMID 21800872.
  14. ↑ «Lamprene (clofazimine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ հուլիսի 9-ին. Վերցված է 2014 թ․ հունիսի 13-ին.
  15. ↑ Conalty ML, Barry VC, Jina A (Apr 1971). «The antileprosy agent B.663 (Clofazimine) and the reticuloendothelial system». Int J Lepr Other Mycobact Dis. 39 (2): 479–92. PMID 4948088.
  16. ↑ Gatner EM, Anderson R, van Remsburg CE, Imkamp FM (Jun 1982). «The in vitro and in vivo effects of clofazimine on the motility of neutrophils and transformation of lymphocytes from normal individuals». Lepr Rev. 53 (2): 85–90. PMID 7098757.
  17. ↑ van Rensburg CE, Gatner EM, Imkamp FM, Anderson R (May 1982). «Effects of clofazimine alone or combined with dapsone on neutrophil and lymphocyte functions in normal individuals and patients with lepromatous leprosy». Antimicrob. Agents Chemother. 21 (5): 693–7. doi:10.1128/aac.21.5.693. PMC 181995. PMID 7049077.
  18. ↑ Kashyap A, Sehgal VN, Sahu A, Saha K (Feb 1992). «Anti-leprosy drugs inhibit the complement-mediated solubilization of pre-formed immune complexes in vitro». Int J Immunopharmacol. 14 (2): 269–73. doi:10.1016/0192-0561(92)90039-N. PMID 1624226.
  19. ↑ Ren YR, Pan F, Parvez S, Fleig A, Chong CR, Xu J, Dang Y, Zhang J, Jiang H, Penner R, Liu JO (Dec 2008). «Clofazimine inhibits human Kv1.3 potassium channel by perturbing calcium oscillation in T lymphocytes». PLOS ONE. 3 (12): e4009. doi:10.1371/journal.pone.0004009. PMC 2602975. PMID 19104661.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  20. ↑ Beeton C, Wulff H, Standifer NE, Azam P, Mullen KM, Pennington MW, Kolski-Andreaco A, Wei E, Grino A, Counts DR, Wang PH, LeeHealey CJ, S Andrews B, Sankaranarayanan A, Homerick D, Roeck WW, Tehranzadeh J, Stanhope KL, Zimin P, Havel PJ, Griffey S, Knaus HG, Nepom GT, Gutman GA, Calabresi PA, Chandy KG (Nov 2006). «Kv1.3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases». Proc Natl Acad Sci U S A. 103 (46): 17414–9. doi:10.1073/pnas.0605136103. PMC 1859943. PMID 17088564.
  21. ↑ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG (2003). «The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS». J Clin Invest. 111 (11): 1703–13. doi:10.1172/jci200316921. PMC 164298. PMID 12782673.
  22. ↑ Mackey JP, Barnes J (Jul 1974). «Clofazimine in the treatment of discoid lupus erythematosus». Br J Dermatol. 91 (1): 93–6. doi:10.1111/j.1365-2133.1974.tb06723.x. PMID 4851057.
  23. ↑ Jakes JT, Dubois EL, Quismorio FP Jr (Nov 1982). «Antileprosy drugs and lupus erythematosus». Ann Intern Med. 97 (5): 788. doi:10.7326/0003-4819-97-5-788_2. PMID 7137755.
  24. ↑ Chuaprapaisilp T, Piamphongsant T (Sep 1978). «Treatment of pustular psoriasis with clofazimine». Br J Dermatol. 99 (3): 303–5. doi:10.1111/j.1365-2133.1978.tb02001.x. PMID 708598.
  25. ↑ Podmore P, Burrows D (Mar 1986). «Clofazimine--an effective treatment for Melkersson-Rosenthal syndrome or Miescher's cheilitis». Clin Exp Dermatol. 11 (2): 173–8. doi:10.1111/j.1365-2230.1986.tb00443.x. PMID 3720016.