Օփիոիդային ընկալիչներ

μ-օփիոիդային ընկալիչ

Օփիոիդային ընկալիչներ կամ ափիոնային ընկալիչներ (անգլ.՝ opioid receptors, ռուս.՝ опиоидные рецепторы), նյարդային համակարգի ընկալիչների (ռեցեպտորներ) տեսակ, որոնք վերաբերում են G-սպիտակուցի հետ փոխկապակցված ընկալիչների խմբին[1][2][3]։ Օրգանիզմում դրանց հիմնական գործառույթը ցավային զգացողությունների կարգավորումն է։ Ներկայումս տարբերում են օփիոիդային ընկալիչների 4 հիմնական խմբեր՝ μ- (մյու), δ- (դելտա), κ- (կապպա) և նոցիցեպտինային (ORL1) ընկալիչներ։ Դրանք կապվում են ինչպես էնդոգեն (օրգանիզմի կողմից արտադրվող), այնպես էլ էկզոգեն (օրգանիզմ մտնող) օփիոիդային լիգանդներին։ Օփիոիդային ընկալիչները տարածված են գլխուղեղում, ողնուղեղում, ինչպես նաև մարսողական համակարգում և այլ օրգաններում։

Պատմություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1960-ական թվականների կեսերին գիտնականները, վերլուծելով դեղագիտական հետազոտությունների արդյունքները, սկսեցին ենթադրել, որ օփիոիդները, հավանաբար, ազդում են կոնկրետ ընկալիչների (ռեցեպտորների) վրա[4]։ Առաջին անգամ հետազոտությունների ընթացքում ընկալիչները որոշվեցին որպես սպեցիֆիկ մոլեկուլներ, երբ հայտնի դարձավ, որ ռադիոիզոտոպներով նշանավորված օփիոիդները կապվում են գլխուղեղի ենթաբջջային ֆրակցիաների հետ։ Առաջին նմանատիպ հետազոտությունը հրապարակվեց 1971 թվականին՝ օգտագործելով ³H-լևորֆանոլ և դրա անտագոնիստ (ներհակորդ) նալոքսոն[5]։ 1973 թվականին Քենդիս Պերտը և Սողոմոն Սնայդերը հրապարակեցին օփիոիդային ընկալիչների՝ ³H-նալոքսոնի օգտագործմամբ առաջին մանրամասն ռադիոիզոտոպային հետազոտության արդյունքները[6]։ Այդ հետազոտությունը համարվում է օփիոիդային ընկալիչների առաջին ճշգրիտ հայտնաբերումը, չնայած դրանից հետո նույն թվականին իրականացվեցին նմանատիպ ևս 2 հետազոտություններ[7][8]։ 1976 թվականին շների վրա կատարված ուսումնասիրությունների արդյունքում գիտնականները եկան եզրահանգման, որ գույություն ունեն օփիոիդային ընկալիչների մի քանի տեսակներ[9]։ Դրանց գոյության հաստատման համար կատարվեցին օփիոիդային ընկալիչների զտված սպիտակուցների առանձնացման փորձեր[10], սակայն դրանք արդյունք չտվեցին[11]։ 1990-ականների սկզբին մոլեկուլակենսաբանական հետազոտությունները պարզեցին օփիոիդային ընկալիչների կառուցվածքը և գործողության մեխանիզմը։ Որպես օփիոիդային ընկալիչների ընտանիքի ներկայացուցիչներ՝ առանձնացվեցին կոմպլեմենտար ԴՆԹ-ի 4 տեսակներ[12]։ Դրանցից 3-ը համապատասխանում են μ-, δ- և κ-ընկալիչներին, իսկ չորրորդը՝ ընկալիչների նոր տիպին՝ ORL-1 (անգլ.՝ opioid-receptor-like 1), որը ևս վերաբերում է օփիոիդայինին, չնայած չունի մեծ կապ ափիոնային լիգանդների հետ[13]։

Անջատում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ընկալիչների զտումը հետագայում ապացուցեց նրանց գոյության փաստը։ Օփիոիդային ընկալիչի զտման առաջին փորձը կատարվել է քլորնալտրեքսամին կոչվող օփիոիդային ընկալիչի անտագոնիստի ազդեցությամբ, որը կապվում էր օփիոիդային ընկալիչի հետ[14]։ Հետագայում Կարուզոն զտեց առնետի գլխուղեղի թաղանթից լվացող նյութերով էքստրակցված բաղադրիչը, որը հարստացված էր 3H-քլորնալտրեքսամինով[15]։

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
μ-օփիոիդային ընկալիչների միջոցով NMDA-սինապսում ցավային ազդակների փոխանցման թուլացման մեխանիզմ

Օփիոիդային ընկալիչների ակտիվացման ժամանակ ինհիբացվում է ադենիլատցիկլազ, որը կարևոր դեր է խաղում երկրորդային միջնորդ ցիկլիկ ադենոզինմիաֆոսֆատի սինթեզման գործում, ինչպես նաև կարավորում է իոնային անցուղիները։ Նախասինապսային նեյրոնում պոտենցիալակախյալ կալցիումային անցուղիների փակումը հանգեցնում է դրդող նեյրոմիջնորդանյութերի (ինչպիսին է գլուտամինաթթուն) արտադրության կրճատմանը, իսկ ահա հետսինապսային նեյրոնում կալիումային անցուղիների ակտիվացումը հանգեցնում է թաղանթի գերբևեռացմանը, ինչը նվազեցնում է նեյրոնի զգայունությունը դրդող նեյրոմիջնորդանյութերի նկատմամբ[16][17]։

Տեսակներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներկա պահին տարբերում են օփիոիդային ընկալիչների չորս հիմնական տեսակներ, որոնցից յուրաքանչյուրը բաժանվում է մի քանի ենթադասերի[18]։

Ընկալիչ Ենթադաս Տեղակայում[19][20] Ֆունկցիաներ[19][20]
մյու (μ)
MOP		 μ1, μ2, μ3 μ1։

μ2։

μ3։

  • անհայտ
դելտա (δ)
DOP		 δ1, δ2
  • ցավազրկում
  • հակադեպրեսանտային երևույթներ
  • ֆիզիկական կախվածություն
կապպա (κ)
KOP		 κ1, κ2, κ3
Նոցիցեպտինային ընկալիչ
NOP (ORL1)		 -

Ցավազրկման երևույթը դիտվում է μ-, δ- և κ-ընկալիչների խթանման դեպքում։ Բացի այդ, μ-ընկալիչների խթանիչներն առաջացնում են շնչառության ճնշվածություն և թողնում սեդատիվ (հանգստացնող) ազդեցություն, իսկ κ-ընկալիչների խթանիչները թողնում են հոգեմետ ազդեցություն։ Բազմաթիվ օփիոիդային ցավազրկողների ազդեցությունը պայմանավորված է μ-ընկալիչների խթանմամբ[21]։

Անվանակարգ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օփիոիդային ընկալիչներն անվանվել են այն լիգանդի առաջին տառից ելնելով, որի հետ առաջին անգամ հայտնաբերվել է դրանց կապը։ Այսպես, մորֆինն առաջին նյութն է, որի մոտ հայտնաբերվել է μ-ընկալիչներին կապվելու ունակություն, իսկ κ-ընկալիչներն անվանվել են կետոցիկլազոցինի հետ կապվելու ունակության հայտնաբերման արդյունքում[22]։ Էնկեֆալինի հետ բարձր կապվածությամբ օժտված ընկալիչը հայտնաբերվել է մկների սերմնահանող ուղիներում և անվանվել δ-ընկալիչ[23]։ Հետագայում հայտնաբերվեց մեկ այլ օփիոիդային ընկալիչ, որը կլոնավորվեց՝ հիմվելով կոմպլեմենտար ԴՆԹ-ի հետ համանմանության վրա։ Այդ ընկալիչը հայտնի է որպես նոցիցեպտինային (ORL1) ընկալիչ։

Ենթադրվում է, որ մարդու օրգանիզմում առկա են նաև օփիոիդային այլ ընկալիչներ, որոնց գոյությունը, սակայն, դեռևս ապացուցված չէ։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (December 1996). «International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors». Pharmacol. Rev. 48 (4): 567–92
  2. ↑ Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). «Opioid receptors and their ligands». Curr Top Med Chem 4 (1): 1–17.
  3. ↑ Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). «Opioid receptors». Annu. Rev. Biochem. 73: 953–90.
  4. ↑ Martin WR (December 1967). «Opioid antagonists».
  5. ↑ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (August 1971). «Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (8): 1742–7.
  6. ↑ Pert CB, Snyder SH (March 1973). «Opiate receptor: demonstration in nervous tissue». Science (journal) 179 (77): 1011–4.
  7. ↑ Terenius L (1973). «Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex». Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) 32 (3): 317–20.
  8. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (July 1973). «Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70 (7): 1947–9.
  9. ↑ Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics. — McGraw-Hill Professional, 2010.
  10. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (April 1979). «Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity». Science 204 (4390): 316–8.
  11. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (December 1980). «Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice.
  12. ↑ Minami M, Satoh M (September 1995). «Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions». Neurosci. Res. 23 (2): 121–45.
  13. ↑ Norton Williams; Norman Calvey Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — էջ 357
  14. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese (1979 թ․ ապրիլ). «Chloroxymorphamine, an opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity». Science. 204 (4390): 316–8. doi:10.1126/science.86208. PMID 86208.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  15. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori (1980 թ․ դեկտեմբեր). «Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice». Life Sciences. 27 (22): 2063–9. doi:10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID 6259471.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  16. ↑ Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology
  17. ↑ Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 10th edition
  18. ↑ Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (2006). «75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail». Br. J. Pharmacol. 147 Suppl 1: S153–62. doi:10.1038/sj.bjp.0706435. PMC 1760732. PMID 16402099.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ բազմաթիվ անուններ: authors list (link)
  19. ↑ 19,0 19,1 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  20. ↑ 20,0 20,1 Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy (2004). «Chapter 2: The Endogenous Opioid System» (PDF). A Clinical Guide to Opioid Analgesia (PDF). McGraw Hill. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2011 թ․ հուլիսի 19-ին.
  21. ↑ Bertram G. Katzung., Basic & clinical pharmacology. 10th edition, 2007
  22. ↑ Anil Aggrawal. the king of narcotics(չաշխատող հղում)
  23. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.